в цитоплазме, митохондриальная дисфункция, «накопление» активных форм кислорода, постепенное разрушение органелл (лизосом). Если любой патологический сигнал имеет достаточную силу/концентрацию или длится достаточное время, происходит сборка инфламмасомы с активацией каспазы-1, которая, в свою очередь, неактивные формы интерлейкина-1β переводит в активные. Также каспаза-1 активирует «спящий» белок гасдермин D c разделением его на активные формы C и N. Фрагмент гасдермина N соединяется с мембранными белками клетки и образует большие поры («дыры»), через которые наружу выбрасываются калий (К+), цитокины и IL-1β с одновременным резким входом воды. Клетка разбухает и буквально взрывается как «бешеный огурец», выстреливая провоспалительные цитокины во все стороны. Критическое (ниже 6,5 pH) скисание пульпозного ядра или резкий вход кальция с одновременным выходом калия вызывает прямую активацию инфламмасомы NLRP3 без задержек. Активация соседних клеток интерлейкином-1β и 18 приводит к выраженному усилению синтеза матриксных металлопротеиназ и аггреканаз.

Круг замкнулся: пироптозная смерть одних клеток запускает цепную реакцию с последующим быстрым «схлопыванием» диска.

Особенно опасна гиперактивность ASIC1. Это рецептор со специализацией по хондроцитам замыкательной пластинки. Его повышенная «деятельность» приводит к гибели хондроцитов и появлению дефектов в пластинке и просачиванию жидкой фракции пульпозного комплекса в тело позвонка. Причем этот «коктейль» крайне токсичен в силу большого содержания провоспалительных цитокинов. Это одна из причин воспаления в субхондральной части кости (изменения по Модику 1).

ASIC1а/ASIC3– кислотночувствительные рецепторы; Low pH – низкий рН; SMAD – белок трансдукции внешнего сигнала от трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β); NGF – фактор роста нервов; HIF-1α – фактор, индуцируемый гипоксией-альфа 1; ACAN – гены аггрекана; Col2a1- гены коллагена II типа; MAPK – митоген-активируемая протеинкиназа. ERK – экстраклеточный-сигнал регулируемая киназа; MMP – матриксные металлопротеиназы. Красные стрелки – активация, черные «тупики» – блокирование. (Guo et al., 2019).

Интерес представляет собой генетический механизм защиты тканей от самоуничтожения: когда клетка «понимает» что ее деятельность угрожает целостности ткани, то она «жертвует» своей жизнью ради сохранения популяции здоровых и полноценных клеток и переходит в режим контролируемой «самоликвидации» по сценарию, не угрожающему соседним клеткам. Но очень часто предъявляемые нагрузки настолько критичны, что смерть наступает не от апоптоза, а от пироптоза: стимулов «смерти» настолько много, что клетку буквально «разрывает» от внутренних деструктивных химических процессов.

При апоптозе клетка «схлопывается», «скукоживается» и сжимается. Умирает тихо, мирно и под контролем внутриклеточных генетически обусловленных механизмов, регулирующих запрограммированную смерть клеток. Нет выброса ядерных белков в межклеточное пространство. В норме апоптоз не сопровождается воспалительной реакцией соседних клеток.

Критическая проблема санации пульпозного комплекса – невозможность быстрого и качественного удаления мертвых клеток вследствие отсутствия кровоснабжения диска и иммуннопривилегированности пульпозного комплекса. Соответственно, у макрофагов (профессиональных «чистильщиков») нет прямого доступа к «трупам». В норме в васкуляризированных тканях утилизация апоптозных «трупов» осуществляется за счет фагоцитоза, который обеспечивает минимальный риск попадания клеточного содержимого в межклеточное пространство. Нормальный фагоцитоз может быть обеспечен только резидентными или циркулирующими макрофагами. Умирающая клетка на последнем этапе жизни «сигнализирует» макрофагам с помощью хемокинов о необходимости ее поглощения и утилизации. Макрофаг захватывает клетку, перемещает ее в лизосому (внутренний центр «переваривания»), таким образом, предотвращая случайный выброс внутриядерных белков в межклеточное пространство. Если апоптическая клетка долго не захватывается макрофагами, то она подвергается разрушению различными энзимами/протеазами, что приводит к выбросу ядерных белков в межклеточное пространство. А это плохо… В пульпозном ядре диска нет своих (резидентных) специализированных макрофагов. Клетки сами по мере своей возможности занимаются фагоцитозом, что критически влияет на скорость обнаружения и захват мертвых клеток. Апоптоз быстро превращается в некроз, что может спровоцировать воспаление.