АФК ломают молекулы ДНК, что вынуждает клетки «стопорить» деление вследствие нежелания воспроизводить свои «дефектные» копии. Также активные формы кислорода повреждают сами митохондрии (разрыв оболочки), что приводит к нарушению их работы и запускает каскад цепных реакций, приводящих к старению клетки или ее смерти. Здоровые клетки способны препятствовать накоплению АФК через активацию редокс («очистных») систем (синтез супероксид дисмутаз, каталаз и глутатиона; Nf2 зависимые гены). Нарушение оксидативно-восстановительного статуса при дегенерации МПД с одной стороны проявляется в виде увеличения продукции АФК, с другой стороны – снижением синтеза и активности антиоксидантных веществ.

Поэтому поддержание выживаемости клеток при низком pH и низком напряжении кислорода зависит от способности клеток синтезировать и вовремя утилизировать фактор, индуцируемый гипоксией-1альфа (HIF-1α) и коактиватор-1альфа (PGC-1α).

HIF-1α напрямую влияет на метаболизм глюкозы: регулирует работу глюкозных транспортеров GLUT1, GLUT3 и GLUT9, ответственных за доставку глюкозы в клетку. Фактор поддерживает лактатный гомеостаз клеток и не позволяет им «перекисать», «стареть» и гибнуть. Также влияет на процесс митофагии (устранения поврежденных митохондрий). HIF-1α блокирует Fas-рецептор («рецептор смерти»), тем самым защищая клетки от Fas-лиганд опосредованного апоптоза при атаке иммунными клетками. Активность фактора связана с циркадными ритмами и напряжением кислорода. Высокое напряжение кислорода (6-10% при врастании капилляров) деактивирует субъединицу HIF-1α и не позволяет ей смещаться в ядро клетки, связываться со своим «напарником» HIF-1β, формировать активную форму и активировать транскрипцию нужных генов. HIF циркадно зависимый от протеинов «циркадных часов». Чтобы фактор синтезировался, нужен полноценный сон. У людей, работающих на ночных сменах, боль в спине встречается чаще.

Сигнальные пути HIF и NF-κB пересекаются, что объясняет связь ишемии с дальнейшим воспалением. Одной из главных задач фактора является синтез белков-насосов, откачивающих лактат за пределы клетки. Для удаления излишка, ранее «откачанный» в межклеточный матрикс лактат должен быть выведен из диска при помощи диффузии (порядка 8 часов от центра пульпозного ядра). В норме при полноценной диффузии все продукты клеточного метаболизма успешно выводятся из диска и утилизируются. Качество диффузии зависит от регулярной длительной ходьбы и 8-часового сна (ночная «очистка» диска). «Хроническое» сидение как раз и нарушает «помповый» механизм откачки лактата. При сидении нагрузка на диск 0,2 МРа, поэтому она и относиться к катаболической.

Параллельное повышение внеклеточного невыведенного лактата является ключевым механизмом, усиливающим дегенерацию диска при межпозвонковом остеохондрозе: на мембранах клеток пульпозного ядра и замыкательной пластинки находятся рецепторы, чувствительные к закислению (Acid sensing ion channel; ASIC1 и ASIC3). Это универсальные вольтаж – независимые ионные каналы, которые выполняют множество функций в организме. При умеренном pH 7,0 рецепторы «заблокированы». По мере усиления ацидоза (закисания пульпозного комплекса) рецепторы активируются протонами водорода Н^>+, которые перекачиваются через мембраны митохондрий и накапливаются при синтезе АТФ. При утечке через поврежденные мембраны протоны в избытке появляются в цитозоле клетки. Затем выбрасываются клетками в межклеточное пространство. Высокие уровни лактата усиливают чувствительность ASIC к протонам водорода.

Гиперактивация кислотночувствительных каналов вызывает воспаление, увеличивает пироптоз, апоптоз, повышает аутофагию, ускоряет старение клеток, снижает их пролиферацию, влияет на ремоделирование матрикса, подавляет транскрипцию генов стволовых клеток (Luo et al., 2023).