Изоформа HIF-2α – является катаболическим регулятором и отвечает за активацию генов синтеза матрикс деградирующих энзимов (протеиназ) и провоспалительных медиаторов. Индуцируется фактором некроза опухоли- альфа (TNF-α) и через активацию ядерного фактора κB (NF-κB) запускает синтез ММР-3 и ММР-13, стимулирует оссификацию замыкательной пластинки, блокирует аутофагию в клетках, стимулирует ангиогенез (рост сосудов).

Изоформа HIF–3α является регулятором изоформ HIF-1α и HIF-2α, блокируя их деятельность.

При напряжении кислорода в пульпозном ядре порядка 1-5%, «обобщенный» HIF активирует как сигнальные пути, запускающие анаболические процессы в клетках через активацию генов, отвечающих за синтез аггрекана и коллагена II типа, так и сигнальные пути, запускающие катаболические процессы через активацию генов, отвечающих за синтез интерлейкина-1бета (IL-1β) , фактора некроза опухоли – альфа (TNF-α) и т.д. Другими словами, фактор отвечает за баланс анаболических и катаболических процессов (гомеостатическое ремоделирование матрикса пульпозного ядра при гипоксии) и работает по принципу стрелочного перевода на железной дороге.

При падении напряжения кислорода ниже 1% (критическая гипоксия) фактор HIF активирует только катаболические пути и, по сути, являясь химическим детонатором воспалительной реакции в диске, итогом которой будет смена фенотипа («старение» клеток) или апоптоз клеток (смерть) с последующими дегенеративными процессами в матриксе диска. Длительная пороговая гипоксия (0,5 – 1%) вызывает «перебор» по синтезу HIF фактора, который в том числе активирует гены, ответственные за синтез фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Это компенсаторная реакция, направленная на восстановление дыхательного гомеостаза пульпозного комплекса за счет стимула врастания капилляров внутрь диска.

Нарушение синтеза HIF может привести к смерти клеток из-за обратного процесса – выраженного повышения парциального напряжения кислорода на фоне повышения уровня глюкозы (нарушена взаимная балансировка по оси «HIF-PGC-1α»). При таком анаболическом раскладе резко повышается производство энергии митохондриями по оксидативному (!) типу с быстрым накоплением перекисей и дальнейшим оксидативным стрессом. Клетки пульпозного ядра предпочитают работать в умеренно ишемической среде за счет гликолитического окисления углеводов и жиров («брожение»). Это снижает количество утечек электронов из дыхательной цепи (в норме только 0,2 – 2%) и уменьшает объем синтезируемых активных форм кислорода (АФК), предотвращая оксидативный стресс.

Другой процесс. Перебор по синтезу HIF-1а приведет к блокировке PGC-1α, который отвечает за митохондриальный генез (фрагментация митохондрий и их «склеивание» с увеличением размера и дыхательного потенциала за счет увеличения крист). PGC-1α отвечает за активацию генов, ответственных за лизис («растворение») поврежденных митохондрий, накопление которых также вызывает оксидативный стресс за счет высокой утечки АФК. Митохондрии лучше представить как «клетка в клетке». Повреждение большого количества митохондрий для клетки крайне нежелательно. Полная блокировка работы PGC-1α приведет к накоплению митохондриального мусора и спровоцирует гибель клетки из-за переизбытка вовремя не утилизированных «фрагментов» и активных форм кислорода (АФК).

АФК являются разновидностью нестабильных и высокоактивных молекул, включая

гидроксильный радикал (ОН^>-); супероксид-анион (O2^>–); перекись водорода (H2O2); оксид азота (NO) и гипохлорит-ион (OC1^>-). Они образуются как побочные продукты клеточного аэробного метаболизма и являются важными внутриклеточными сигнальными молекулами, участвующими в регуляции различных физиологических процессов в клетках. Но это если речь идет о нормальном (допустимом) их количестве. Под оксидативным стрессом подразумевают комплексное повреждение органелл клетки и структурных биомолекул. При избыточном производстве и накоплении, активные формы кислорода встраиваются в молекулы и приводят к повреждению внутриклеточных протеинов, нуклеиновых кислот, мембранных липидов и углеводов. Чисто механически, АФК просто химически «ломают» молекулы, превращая их в клеточный «мусор». Или что еще хуже – изменяют их конформационные свойства за счет образования новых патологических структурных молекул. Наиболее подвержены повреждению серосодержащие аминокислоты цистеин и метионин, что приводит к банальному распаду белков. Оксидативный стресс может вызывать агрегацию (соединение) протеинов и превращать их в цитозольный «патоген» (аутоантиген). Например, окисленные белковые продукты (advanced oxidative protein products (AOPPs) могут активировать сигнальный путь MAPK и запускать апоптоз. При оксидативном повреждении липидов образуются активные формы карбонила (reactive carbonil species) – которые повреждают как сами липиды (мембраны/оболочки), так и протеины, нуклеиновые кислоты. Активные формы карбонила способствуют образованию конечных продуктов гликирования (Advanced glycation end products (AGEs) – «склеившиеся» белки или липиды в результате воздействия сахаров. «Засахаренные» молекулы крайне опасны для организма. Они приводят к митохондриальной дисфункции, нарушая работу митохондриальных пор, что вызывает снижение уровня синтеза белка Bcl-2 (антиапоптического белка), контролирующего проницаемость мембран, и активацию Bax – белка, увеличивающего проницаемость митохондриальной мембраны и стимулирующего запуск апоптоза.