5 июля 1439 года была подписана Флорентийская уния. Договор вызвал раскол в византийском обществе и духовенстве и осуждение других православных церквей в Сербии, Болгарии, Руси. Однако это обстоятельство нисколько не волновало императора. Он надеялся на обещанную военную помощь.

Действительно Ватикан в 1445 году организовал новый крестовый поход против турок. Воспользовавшись династическим кризисом, когда власть у турок-османов перешла к малолетнему султану Мехмеду II, Польско-Венгерский король Владислав Ягеллон, уже несколько лет, воевавший с османами, пытаясь отвоевать сербские земли, нарушив ранее подписанный мирный договор, с благословения Ватикана, начал новое наступление на турок. Польско-венгерская армия короля Владислава, усиленная союзными войсками из Чехии, Валахи, Сербии, Хорватии, Боснии, Болгарии, при поддержке папских сил и тевтонских рыцарей выступила в поход на Андрианополь, главную турецкую ставку. Крестоносцев прикрывал мощный венецианский флот. Захватив несколько турецких крепостей, король Владислав разбил лагерь возле города Варны. Возле этого города произошла решающая битва. Тридцатитысячная армия крестоносцев была разбита. Король Владислав Ягеллон погиб.

Так византийцы разом лишились последних союзников. Иоанн VIII не рассчитывавший на такой поворот событий скоропостижно скончался, узнав о победе турок над крестоносцами.

Несмотря на то, что император Иоанн VIII был трижды женат, но детей не имел. Его жёнами были Анна Васильевна Московская (1393 – 1417), второй – София Палеолог-Моферрат (1396/99 – 1437), из итальянской линии Византийской династии, третьей – Мария Комнина Трапезундская (1404 – 1439). Поэтому Византийский трон перешёл к его младшему брату Константину XII. Именно ему пришлось стать последним правителем Византии. Развязка была уже близко и все понимали, что дни Константинополя уже сочтены. Турки не успокоятся, пока не овладеют Византийской столицей.

До вступления на трон, Константин XII управлял Мореей, незначительной областью на юге Греции со столицей в городе Мистре, и снискал славу опытного полководца, благородного и рассудительного правителя. Поэтому в Константинополе предпочли видеть на престоле именно Константина, а не его брата Деметриоса, рассчитывавшего на трон.

Приняв власть, Константин XII стал готовиться к противостоянию с турками. Пять лет были потрачены не зря. Обладая скудными средствами, император Константин XII всё же смог подготовить город к обороне.

Кроме того, он вёл переговоры с западными монархами о помощи. Но европейцы дальше щедрых обещаний не шли. Не поступила помощь и от братьев из Мореи. Лишь генуэзский кондотьер Джованни Джустиниани Лонг (умер 1.06.1453) прибыл в Константинополь с семьюстами воинами.

В 1453 году турки вплотную приблизились к Византийской столице. Началась длительная осада. Константин XII принял решение оборонять Константинополь до конца. Он решительно отверг предложение султана сдать город в обмен на возможность перебраться в Морею.

Город постоянно обстреливался турецкими осадными пушками. Построив плоты и установив на них пушки, турки стали бомбардировать город и со стороны моря, сомкнув кольцо осады. Более месяца турки вели обстрел города, разрушив несколько участков крепостной стены. Наконец им удалось полностью разрушить крепостную башню возле ворот Святого Романа, но византийцы яростно отбили все атаки противника. По улицам Константинополя прошли крестные ходы, в храме Святой Софии отслужили христианскую службу, император и вместе с ним многие другие защитники столицы приняли соборование.