От инков отложились покоренные ими ранее индейские племена. Дали знать о себе и старые трения внутри инкской правящей верхушки. После убийства Атагуальпы конкистадоры беспрепятственно захватили столицу империи город Куско. Писарро желая использовать конфликт внутри инкской правящей семьи, назначил новым верховным инкой Манко. Манко был братом Гуаскара, другого инкского вождя, убитого до этого Атагуальпой. Манко, несмотря на то, что был обязан испанцам «короной», в 1536 году возглавил индейское восстание против конкистадоров. Он облачился в испанские доспехи и разъезжал в таком виде на коне, пока его люди забрасывали осажденный Куско, обернутыми просмоленной ватой подогретыми камнями, чтобы вызвать в городе пожары. Испанцы отбились. Манко убили. Это окончательно сломило силы индейского сопротивления, началась наиболее драматичная фаза испанской колонизации, сопровождавшая повсеместным разграблением и насилиями. Писарро принадлежит честь основания новой столицы Перу – города Лимы (1535). Лима – «город королей», была построена с использованием невольничьего труда десятков тысяч индейцев. Город возвели в рекордно короткие сроки. Уже через несколько лет после ее основания, Лима превратилась в главную базу испанцев на всем западном побережье Америки.

Следует добавить, что, не сумев поделить захваченного, Писарро и Альмагро поссорились. Да так, что Писарро убил Альмагро. Однако, в скором времени был убит и сам Писарро, пал от рук близких Альмагро заговорщиков. Выиграла от всего этого испанская корона. Обнаруженные в Перу месторождения драгоценных металлов на протяжении полутора-двух столетий наполняли королевскую казну легким золотом и серебром. Богатства из Лимы вывозились на кораблях (вдоль западного побережья Южной Америки). Они доставлялись в Панаму, затем посуху переправлялись на противоположную сторону Панамского перешейка и уже оттуда на океанских галеонах через Карибское море уходили в далекую Испанию. Некоторые из груженных серебром и золотом испанских галеонов потерпели крушение, и вплоть до настоящего времени лежат со всем содержимым на дне океана. Некоторые из «золотых» галеонов, несмотря на вооруженную охрану, были захвачены в Карибском море пиратами. Выходило так, что испанцы грабили индейцев, в то время как другие европейцы (французы, голландцы, англичане) грабили испанцев. Участившиеся нападения европейских пиратов на одиночные испанские корабли заставили испанское правительство для защиты своих коммуникаций от корсаров в 1561 году ввести систему конвоев.

Испанцы в короткие сроки наводнили большую часть Южной Америки, они проникли на восток, вглубь континента и забрались далеко на юг. В 1537 году они основывают колонию у залива Ла-Плата (Буэнос-Айрес), а также на реке Парагвай (Асуньсьон). Годом позже на противоположном конце материка конкистадор Гонсало де Кесада основывает Боготу. В 1541 году завершается путешествие через Амазонию Франциско де Орельяно. Испанцы через непролазные джунгли, выходят к Атлантическому океану. В том же году в Чили закладывается Сантьяго.

В Северной Америке дела у испанцев шли не так хорошо. Однако, и там испанцами были предприняты походы на территорию современных Соединенных Штатов Америки. Экспедиция Франсиско Васкеса де Коронадо 1540—1542 годов открыла Большой Каньон. Конкистадоры искали золото легендарных «Семи городов Сиболы». По распространенному в средневековой Кастилии поверью, во время арабского завоевания семь вестготских епископов сели на корабли и отплыли на запад, где достигли какой-то земли и основали семь городов вымощенных золотом. В 1542 году испанец Хуан Кабрильо исследовал Калифорнию. В это же время, в 1539—1542 годах, еще один конкистадор, продолжая свой поход на север Мексики, вышел к рекам Теннеси, Арканзасу и к плато Озарк. Имя этого конкистадора Эрнандо де Сото. Земли, которые открыл этот человек, сейчас входят в состав штатов Джорджии, Алабамы, Теннеси, Миссисипи и Арканзаса. Испанцы столкнулись на севере с большими сложностями из-за удаленности региона, и отсутствия удобных морских путей. Не обнаружив там ничего ценного, они приняли решение не форсировать колонизацию этих земель и не стали основывать на севере постоянных поселений.