В октябре 1905 стал одним из основателей Конституционно-демократической партии (Партии народной свободы), с марта 1907 года – председатель Центрального комитета этой партии. Являлся одним из авторов программы партии, считал, что Россия должна быть «конституционной и парламентской монархией», резко критиковал правительство.

После начала Первой мировой войны – сторонник «войны до победного конца». Получил прозвище «Милюков-Дарданелльский» – за требование передать России после войны контроль над проливами Босфор и Дарданеллы. Что, впрочем, союзники были согласны сделать, а российская армия была в одном переходе от Константинополя. Помешала реализации мечты Милюкова только революция.

По воспоминаниям А.Т. Васильева, перед революцией «Милюков, которому особо покровительствовал английский посол Бьюкенен, часто проводил вечера в английском посольстве. Если английское министерство иностранных дел когда-нибудь разрешит публикацию документов из своих архивов, это по-новому и не особенно благоприятно осветит „патриотизм" Милюкова».

1 ноября 1916 года Милюков с трибуны Четвёртой Государственной думы произнёс знаменитую обличительную речь, в которой он обвинил императрицу Александру Фёдоровну и премьер-министра России Бориса Штюрмера в подготовке сепаратного мира с Германией. Обвинения в государственной измене Милюков «обосновал» заметками в немецких газетах, рефреном выступления были слова «Что это, глупость или измена?». Как считают, эта речь нашла горячий отклик в политических кругах и косвенно ускорила Февральскую революцию 1917 года.

Милюков сыграл в Февральской революции 1917 г. большую роль. Он был избран членом Временного Комитета Государственной Думы, активно участвовал при обсуждении всех вопросов революции, в том числе состава правительства. Сам он был против того, чтобы Дума «взяла власть» 2 марта около 3 часов дня Милюков произнёс речь в Екатерининском зале Таврического дворца и объявил под крики одобрения и протеста состав Временного правительства во главе с князем Львовым. «Кто вас выбрал? – последовал вопрос. – Нас выбрала революция», – прозвучал ответ.

О царе и династии Милюков сказал: «Старый деспот, доведший Россию до полной разрухи, добровольно откажется от престола – или будет низложен. Власть перейдёт к регенту великому князю Михаилу Александровичу. Наследником будет Алексей». Однако 3 марта стало известно, что Николай II отрёкся от престола в пользу брата. На заседании Временного Комитета Думы и членов Временного правительства с участием Михаила Александровича Милюков выступил против отречения великого князя, аргументируя свою позицию тем, что «сильная власть, необходимая для укрепления нового порядка, нуждается в опоре привычного для масс символа власти».

По мнению историков, Милюков был на самом деле одним из закулисных организаторов переворота, который привел к отречению царя и крушению вековой монархии. Он, впрочем, и сам в этом признавался;

«Вы знаете, – писал он в одном из писем, – что твердое решение воспользоваться войною для производства переворота было принято нами вскоре после начала этой войны. Заметьте также, что ждать больше мы не могли, ибо знали, что в конце апреля или начале мая наша армия должна была перейти в наступление, результаты коего сразу в корне прекратили бы всякие намеки на недовольство и вызвали бы в стране взрыв патриотизма и ликования».

В первом составе Временного правительства Милюков был министром иностранных дел. Одним из первых распоряжений Милюкова на посту было распоряжение посольствам оказывать помощь возвращению в Россию эмигрантов-революционеров. Выступал за выполнение Россией своих обязательств перед союзниками по Антанте и, следовательно, за продолжение войны до победного конца. Позднее вышел из правительства и продолжил политическую деятельность в качестве лидера кадетской партии, поддержал Корниловское движение, а после его поражения был вынужден уехать в Крым, где резко негативно отнёсся к приходу к власти большевиков.