При утверждении опричнины в 1565 г. Иван IV объявил Белев своей собственностью и в числе 27 городов с волостями забрал в опричнину. В конце апреля 1563 и в мае 1566 он со всем своим двором навещал город. В Белевском, Можайском и других юго-западных районах Московского государства разместилась основная масса опричников, выселив землевладельцев, не принятых в состав опричного двора.

Трагическим оказалось для Белева лихолетье смутного времени и польско-литовской интервенции. Верным центральному правительству Белев оставался и в Смутное время, не раз стойко выдерживая и отражая нападения поляков и казаков.

Во время восстания Ивана Болотникова в 1607 г. Белев был захвачен отрядом крестьян, соединившихся с местным населением города и уезда. Три полка царских войск овладели Белевом только после жесточайшего сопротивления.

В 1611–1615 гг. город и окрестности подвергались набегам и опустошению со стороны поляков, литовцев и украинцев. В 1613 г. литовцы сожгли острог, но сама крепость уцелела. Через год польский гетман Лисовский подступил к Белеву, но был разгромлен русскими войсками князя Дмитрия Пожарского. В последний раз, в 1618 г., на Белев напал польский воевода Чаплинский. Белевцы отбили его, хотя воеводы, Левшин (потомок Семена Левшина) и Афремов, пали в бою.

Учитывая важность Белева как значимого пункта в оборонительной линии Русского государства, правительство заботилось о его укреплении. Еще в начале XVI в. при первом Белевском удельном князе Василии Романовиче здесь была построена дубовая крепость. Она имела вид четырехугольного редута и господствовала над правым и отчасти левым берегом Оки. В крепости были мощная стена и башни: Спасская, Васильевская, Тайницкая и 6 башен, именовавшихся "срединными", а так же трое ворот Болховские, Калужские, Тайницкие и тайный ход, выходивший к Оке. Ее обтекала тогда еще полноводная Белевка, на подступах служили преградой также Ока с береговой осыпью и глубокий искусственный ров. В 1620 г. крепость была усилена заново построенным острогом и высоким валом. С 1640 г. оборонительная линия была отодвинута на юг и служилые люди постепенно переводились в другие места.

В 1613 г. польско-литовские отряды все-таки ворвались в крепость города и сожгли ее. Сгорели и белевский посад, и окрестные селения. Правда, уже вскоре город и его крепость были восстановлены. Древнейшая каменная его церковь во имя св. Иоанна являлась усыпальницей почти всех белевских князей. В 1781 г., при копании погреба, в Белеве были найдены две медные монеты, на одной из которых можно было различить надпись: «Деньга Белевская».

Большинство населения уезда составляли крестьяне, попавшие в крепостную зависимость к феодалам разного ранга. 364 крупным и средним феодалам принадлежало 16 сел, 130 деревень, в которых жило более 3 тысяч крепостных крестьян, и примерно 25 тысяч десятин земли. Крестьянская пашня составляла менее 5 тысяч десятин. В уезде действовало 3 монастыря: 2 в Белеве (Спасо-Преображенский и Кресто-Воздвиженский) и 1 в уезде (Белевская Свято-Введенская Жабынская Макариевская пустынь) и более 45 церквей, которые также имели земельные угодья. На них работало свыше 3 тысяч монастырских крестьян.