Летом 1941 года по его указанию были усилены корабельные дозоры и разведка, а с 19 июня все флоты перешли на оперативную готовность № 1 – базам и соединениям предлагалось рассредоточить силы и усилить наблюдение за водой и воздухом, запретить увольнение личного состава из частей и с кораблей. Корабли приняли необходимые запасы, привели в порядок материальную часть; было установлено круглосуточное дежурство. Весь личный состав оставался на кораблях.

21 июня 1941 года после получения в 23.00 из Генерального штаба предупреждения о возможном нападении на СССР фашистской Германии 22—23 июня нарком ВМФ телеграммой потребовал от флотов немедленно перейти на готовность № 1, а еще раньше такое же распоряжение было передано всем флотам по телефону. Все ВМС страны перешли к готовности № 1 за несколько часов до начала Великой Отечественной войны.

22 июня 1941 года флот встретил по боевой тревоге, в первый день войны не потерял ни одного корабля и приступил к выполнению заранее разработанных планов. Уже 25 июня корабли Черноморского флота нанесли удар по румынскому порту Констанце, где имелись большие запасы горючего для германских войск. При отходе с успешно проведенной операции корабль «Москва» подорвался на мине. Анализируя это в Главном морском штабе (ГМШ) и наркомате, было выявлено, что противником стали применяться электромагнитные мины, против которых на советских кораблях защиты не было. Для решения этой проблемы была создана специальная группа ученых-физиков, которая вскоре нашла средство защиты кораблей и подлодок от этих мин.

Организация взаимодействия ВМФ с сухопутными силами в целях разгрома противника стала одним из основных направлений в деятельности Наркомата и Главного морского штаба ВМФ. Если на море флот справлялся с атаками врага, то на сухопутном театре военных действий положение армии было очень тяжелым. Немцы подошли к Одессе и Таллину, угроза нависла над Ленинградом и Севастополем. Морские гарнизоны перешли в подчинение общевойсковым командирам, которые не всегда умели использовать возможности флота. Кузнецов доказывал, что оперативное переподчинение флота фронтам и армиям чревато тяжелыми последствиями, приводя в пример неудачи при обороне Либавы и проведении Керченско-Эльтигенской десантной операции. Адмиралу, который первоначально даже не был введен в состав Ставки ВГК, пришлось использовать все свое влияние, неоднократно обращаться лично к Сталину, чтобы решить данный вопрос. В дальнейшем в годы войны Кузнецов стал сначала представителем Ставки ВГК по использованию сил флота на фронтах и членом ГКО, затем с 1944 года главкомом ВМС, а в конце войны – членом Ставки ВГК. Он лично докладывал в Ставку о положении на фронтах, где действовали силы флота, вносил свои предложения и добивался принятия решения. Он непосредственно участвовал в разработке планов проведения операций, в том числе тех, замысел которых зарождался в Ставке ВГК.

В августе 1941 года нарком ВМФ предложил нанести бомбовые удары по Берлину силами авиации ВМФ с аэродромов острова Эзель. Морская авиация не понесла потерь в первые дни войны, а использование ее для помощи армейским частям в Прибалтике позволило накопить достаточный опыт для проведения такой операции. Ставка дала согласие, возложив всю ответственность на Кузнецова. 7 августа 15 бомбардировщиков Балтийского флота поднялись в воздух и взяли курс на Берлин. Группу возглавил полковник Е.Н.Преображенский. Бомбардировки причинили определенный ущерб германской столице, но более важным было моральное и политическое значение этих налетов. За период с 8 августа по 5 сентября 1941 года на Берлин было совершено 9 налетов и сброшено 311 больших бомб.