Тем временем росла напряженность между Грецией и Персидской державой Ахеменидов. Она достигла своей критической отметки, когда в 336 г. до н. э. Филипп II послал в Малую Азию свои войска для освобождения греческих городов от персидского господства. Однако создание этого плацдарма для ведения дальнейших действий против персидского царя Дария III было сорвано убийством Филиппа II группой заговорщиков. В результате этих событий трон македонских царей занял 20-летний сын Филиппа II – Александр.

Воспользовавшись сложившейся ситуацией, антимакедонские силы в Греции во главе с Фивами подняли восстание. Однако, совершенно неожиданно для греков, молодой Александр предпринял решительные и своевременные действия. Силой македонской армии он жестоко подавил выступление. Фивы были разрушены, а оставшиеся в живых повстанцы вместе с их семьями были проданы в рабство. В этой обстановке Александр не решился сразу напасть на Персию, отсрочив войну почти на два года. Смирившимся с силой македонского оружия грекам ничего не оставалось, как назначить Александра стратегом-автократором Коринфской лиги, то есть вручить ему те же права верховного главнокомандования объединенными силами греков и македонцев, которыми обладал его отец.

В предстоящей войне персы превосходили македонцев своим флотом и значительными материальными ресурсами. Однако объединенные силы Коринфской лиги все же не уступали персидским. Но ненадежность афинян, обладавших самым сильным флотов, а также антимакедонские настроения в среде гражданского населения ряда полисов Эллады, насильственно объединенных в Коринфскую лигу, вынуждали Александра рассчитывать на силу только македонцев, оснащенных наиболее современным оружием, хорошо обученных и дисциплинированных, а также на высокую воинскую выучку своих командиров.

В 334 г. до н. э. после тщательной подготовки македонское войско, усиленное пехотинцами греческих полисов, фессалийскими всадниками и критскими лучниками, пересекло пролив Геллеспонт и высадилось на территории Персии. Формальным поводом для объявления войны стал лозунг мести персам за поругание греческих святилищ во время Греко-персидских войн первой половины V в. до н. э. Этим идеологическим лозунгом успешно воспользовался Александр Македонский, ставший во главе объединенных греко-македонских сил.

Первое столкновение с персами произошло у реки Граник, где Александру сопутствовала победа. В этой битве против греко-македонцев воевали войска малоазийских сатрапов Персии и греческие наемники. Сам персидский царь Дарий III и его регулярная армия в сражении при Гранике участия не принимали. После битвы при Гранике Александр сумел освободить от персов греческие города малоазийского побережья, покорить значительную часть Малой Азии, завоевать Сарды и Гордий. В ходе этого этапа войны в целях обретения симпатий со стороны греческого населения Александр Македонский изгонял олигархов и устанавливал демократические формы правления в завоеванных городах, объявляя им свободу от персидской власти.

Завершив завоевание Малой Азии, Александр во главе своей армии, пройдя через Киликию, вступил в Северную Сирию. Именно здесь произошла вторая крупная битва. Осенью 333 г. до н. э. при Иссе греко-македонцам пришлось столкнуться с персами, которых на этот раз возглавлял сам Дарий III. Для обеих сражающихся сторон битва была очень тяжелой и сопровождалась крупными потерями. С огромным трудом Александру удалось одержать победу. Она открыла путь к завоеванию всего сиро-палестинского побережья.