Ок. 250. Война с Кушанским царством. Шапур наносит поражение кушанскому правителю Васуведе в Бактрии или Гандхаре (Пакистан): таким образом ему удалось положить конец господству кушанской династии в Средней и Юго-Западной Азии.

258–261. Вторая война Шапура с Римом. В очередной раз нападение на Рим было связано с упадком империи. В результате инспирированного Шапуром заговора армянский правитель Хосров был убит. Шапур захватывает Армению (258), вторгается в Сирию и занимает Антиохию (258). Но вскоре прибывает император Валериан, которому в ходе борьбы, происходившей в Центральной и Восточной Сирии, удается нанести персидскому царю целый ряд поражений (259) и изгнать персов из Антиохии за Евфрат. Однако в битве при Эдессе (Урфа) Шапур разбивает войско римлян и блокирует его (260). Учитывая напряженность положения, Валериан вступает с персами в переговоры, во время которых Шапур предательски берет Валериана в плен и отправляет его в Персию, где тот и умер. Римская армия капитулирует. Шапур возвращается в римские земли и производит опустошения в Сирии, Киликии и Каппадокии. Лишь крепость Цезарея в Каппадокии, гарнизоном которой руководил Демосфен, оказывала персам упорное сопротивление; когда Шапур наконец взял город и разграбил его, казалось, что владычеству римлян в Азии настал конец (261). Но тут возникает новая угроза персидским линиям подвоза, что вынуждает Шапура вывести войска из Малой Азии.

261–266. Войны Шапура с правителем Пальмиры Оденатом. Персы были изгнаны из азиатских провинций Римской империи.

264–288. Персы захватывают Армению. Власть Персии над Арменией была во многом формальной: империя Шапура была ослаблена ударами, нанесенными Оденатом, и внутренними междоусобицами. Шапур назначает своим сатрапом в Армении загадочного китайского князя Мамго, который в течение нескольких лет поддерживал номинальную власть персов над непокорной армянской знатью (ок. 275–288).

282–283. Вторжение Кара в Месопотамию, вызванное династической борьбой между сыном Шапура Бахрамом I и его братом Хормиздом.

288–314. Правление в Армении Тиридата III. Диоклетиан твердо намеревается восстановить в Армении власть Рима. Сын Хосрова Тиридат укрылся в Римской империи. Диоклетиан посылает армянского князя на родину с небольшим римским отрядом. Постепенно Тиридат, пользуясь недовольством, которое проявляла армянская знать по отношению к персам и китайским наемникам, укрепляет в стране свои позиции. Мамго, не получив поддержки от Персии, переходит на сторону Тиридата и помогает тому изгнать из страны остатки персидских войск. Тиридат вторгается в Ассирию (293).

294–295. Персы снова оккупируют Армению. Новый император Персии Нарсе, свергнув племянника Бахрама III, решает наказать Тиридата. Он изгоняет армян из Ассирии и вскоре снова захватывает Армению. Тиридат спасается бегством в Римской империи.

295–297. Война Персии с Римом. После того как персы вторглись в Армению и прогнали ставленника Рима Тиридата, у Диоклетиана не оставалось другого выхода, кроме как объявить Персии войну. Его соправитель Галерий возглавляет боевые действия; к войскам Галерия присоединяются армянские отряды Тиридата. Тем временем Нарсе вторгается в римскую Месопотамию. С небольшим войском Галерий отправляется в Месопотамию и одерживает ряд побед в стычках с персами (296).

296. Бой при Каллинике. Близ Карр, где в свое время потерпел поражение Красе, Галерий переходит в атаку против отдельных отрядов Нарсе и основных сил персидской армии. Римляне были наголову разбиты. Лишь незначительной части войск, а также самим Галерию и Тиридату удалось спастись. Но Диоклетиан, хотя и был недоволен Галерием, не освободил его от командования. С крупными подкреплениями Галерий возвращается в Персию, а Диоклетиан перебрасывает с придунайской границы дополнительные отряды легионеров.