Параллельно Флоренс участвовала в дискуссиях о плохих санитарных условиях в Индии, крупнейшей британской колонии. Как показали статистические данные, большая часть служивших там британских солдат погибала не от ран, а от различных болезней. После восстания сипаев, подавленного в 1859 году, Найтингейл всерьез задумалась над улучшением медицинского обслуживания британских солдат в Индии. Однако все ее обращения в правительство оставались без ответа, и тогда она написала книгу «Наблюдения», намечавшую путь санитарной реформы в Индии. Это богато иллюстрированное издание предназначалось для широкой публики. Министерство торговли и промышленности отказалось финансировать столь дорогую книгу, так что Найтингейл пришлось из своих средств оплатить работу иллюстраторов и типографские расходы. Книга вышла большим тиражом и была разослана влиятельным общественным деятелям страны. Создав таким образом благоприятный фон, Найтингейл выпустила огромный двухтомный труд «Отчет индийской санитарной комиссии». Это исследование произвело большое впечатление: его часто цитировали в средствах массовой информации, благодаря чему широкая публика узнала о существовавших в Индии санитарных проблемах.

Титаническая работа привела к тому, что Найтингейл начала слабеть и перестала себя полностью контролировать эмоционально. К счастью, Джоуэтт, близкий друг Найтингейл, увидев ее критическое состояние, написал об этом ее матери. Флоренс смогла забыть все недоразумения и прийти в себя среди родных, проведя три месяца в поместье Ли Херст. Впоследствии, когда позволяла работа, она не раз еще приезжала туда. Проведенное в родительском доме время наполнило Найтингейл ощущением покоя и счастья, однако это не означало, что ее здоровье совсем поправилось.

Найтингейл получала много писем. Ее посещали сотни посетителей из разных стран, ее совета спрашивали женщины, желавшие стать сестрами милосердия. После 1868 года, когда премьер-министром стал Уильям Гладстон, ее общественная активность существенно снизилась.

Однако она не собиралась полностью уйти на покой. Ее друг Бенджамин Джоуэтт советовал ей сосредоточить свои усилия на литературном поприще. Следуя его совету, она написала три работы по теологии. Две из них были опубликованы в журнале и произвели сильное впечатление на читателей. Найтингейл принимала участие в редактировании книги Джоуэтта «Платон», а также помогала ему в подготовке книги «Библия для детей и школьников».

В начале 1874 года Найтингейл потеряла своего отца, которому было тогда 80 лет. Он умер внезапно, упав прямо на лестнице в своем доме. Через несколько недель Найтингейл получила еще одну печальную весть – умерла миссис Брейсбридж, подруга ее юности, на полтора года пережившая своего мужа. Найтингейл писала: «Мистер и миссис Брейсбридж были людьми, которые сформировали мою жизнь». После смерти отца возник ряд проблем с его завещанием, но усилиями дочери мать смогла остаться в поместье Ли Херст.

Последующие шесть лет Флоренс ухаживала за своей ослепшей матерью. В эти годы она чувствовала себя очень одинокой и записала в дневнике: «Самым трудным в моей жизни были не годы Крымской войны и не период, когда я работала по 22 часа в сутки, а эти 5 лет и 8 месяцев после смерти отца». В 1880 году, когда Найтингейл исполнилось 60 лет, умерла ее мать, через 10 лет – сестра.

В 1890 году к Найтингейл явились сотрудники компании Эдисона и сделали граммофонную запись ее голоса. «Новые люди» помнили о ней и хотели сохранить ее образ для потомков более емким и живым.

С 1896 года Найтингейл больше не вставала с постели, проведя в лежачем состоянии целых четырнадцать лет.