Но затем в семье случилась трагедия. У девочки был диагностирован острый гранулоцитарный лейкоз, и в 1972 году пятилетняя малышка умирает. Эта трагедия очень сильно подкосила моральное состояние семьи: переехав в Беркли (штат Калифорния), Энн со Стэном всё чаще стали прикладываться к бутылке. Неизвестно, чем бы всё это окончилось, если бы не рождение в 1978 году сына Кристофера. А тогда, сразу после смерти первенца, не находя себе места, Энн взялась за писательство.

Когда-то она написала небольшой рассказ о вампирах, который теперь в течение пяти недель переработала в роман и назвала его «Интервью с вампиром». Она решила, что эта заезженная тема требует нового осмысления: «Для меня стало очевидным, кем были вампиры – эти элегантные, печальные и чувствительные люди». Энн Райс пыталась пристроить свой роман в какое-нибудь издательство, но везде получала отказ. Через год она принимала участие в писательской конференции в долине Скво-Вэлли к северо-западу от города Тахо (штат Калифорния), организованной писателем Рэем Нельсоном. Здесь писательница знакомится со своим будущим литературным агентом Филлис Зайдель, которая уже спустя три месяца, в октябре 1974-го, продаёт права на публикацию романа в издательство Alfred A. Knopf. Да ещё при этом Энн получает аванс в размере 12 000 долларов за право на издание в твёрдом переплёте, тогда как большинство молодых авторов получали авансы в размере 2 000 долларов.

Редактор издательства явно увидел большие перспективы этого сочинения, и не удивительно, что публикация романа «Интервью с вампиром» в мае 1976 года дала старт многочисленным переизданиям и переводам на десятки языков мира. А созданный в 1994 году на основе книги одноимённый фильм сделал роман культовым, суммарный тираж которого уже перевалил за 8 миллионов экземпляров. Один из главных героев произведения – вампир по имени Лестат де Лионкур. Лет двести назад он превращает в вампира одного владельца плантаций, двадцатипятилетнего Луи, по его же просьбе (!).

Луи ничего другого не остаётся, как сопровождать циничного и кровожадного Лестата по стране. В итоге они оказываются в Новом Орлеане, где к их компании присоединяется ещё один субъект – пятилетняя девочка Клодия, которую Лестат своим укусом превращает в милого маленького вампира. Луи привязывается к Клодии, в которой находит хоть какой-то смысл своего убогого существования, и следующие шестьдесят лет они путешествуют по стране втроём. Но, эмоционально взрослая в своих мыслях и чувствах, Клодия не может смириться с тем, что у неё тело ребёнка. Райс сумела очень тонко и проникновенно описать страдания взрослой, жаждущей любви женщины, заключённой в теле ребёнка. Не удивительно, что Клодия начинает мстить и в итоге погибает. Луи находит новых друзей-вампиров, путешествует по разным странам, пока вновь не оказывается в начале двадцатого столетия в Новом Орлеане, где находит чуть живого от долгого голодания Лестата.

Читатели увидели в этом романе и многочисленных его продолжениях, что писательница показала жизнь вампиров не глазами стороннего наблюдателя, она описывала их сообщество изнутри. Заставила вступить «не живых» в контакт с человеком, но не по схеме «охотник-жертва», а с целью налаживания взаимопонимания. Райс показывает переживания превращённого в вампира Луи, его нежелание питаться человеческой кровью, отчего тому приходится пить кровь у животных. В этом персонаже, несмотря на все попытки Лестата сделать из него настоящего вампира, ещё осталось много человеческих эмоций, стремление к созиданию, к любви. Луи – это страдающий вампир, который, правда, ничего не делает для того, чтобы облегчить своё состояние. Писательница впервые обрисовала психологию бессмертного ночного существа, ради своей жизни убивающего других. И представила это кредо устами его самого.