Против этой войны решительно выступили Сильвестр и Алексей Адашев. Они указали царю на резкую активизацию набегов со стороны Крыма, и предложили вначале решить эту проблему. Они убеждали его решать проблемы последовательно, а не сваливать их в одну кучу. Торговые дела могли подождать. Но Иван полагал, что он сможет преодолеть все проблемы одновременно, чем он поставил Россию между двух огней. И это привело к тяжелым последствиям.

Вначале война с Ливонией протекала успешно. За одно лето Ивану присягнули на верность более двадцати городов. Война на юге также вначале шла хорошо. В 1558 году царские войска одержали победу над войсками Крыма у Азова, а на следующий год русская армия вторглась в Крым, взяв порт Гёзлёв, нынешнюю Феодосию. Но затянувшаяся война на юге заставила царя заключить перемирие на западе, что стало его большой ошибкой.

Воспользовавшись передышкой, 31 августа 1559 года магистр Ливонского ордена Готхард Кетлер и король Польши Сигизмунд II Август заключили Виленский договор о вступлении Ливонии под протекторат Великого княжества Литовского. Одновременно Эзельский епископ продал свои владения Дании, а жители Ревеля перешли под власть Швеции. Поэтому вместо слабой Ливонии Иван внезапно оказался втянутым в войну на западе с тремя сильными державами.

Ход Ливонской войны коренным образом изменился, и победы стали перемежаться с поражениями. «Избранная рада» распалась окончательно. Протопоп Сильвестр из-за несогласия с политикой царя покинул двор и постригся в монахи, а вскоре умер и Алексей Адашев. Иван подозревал, что его отравили, и приказал провести специальное расследование. С Андреем Курбским царь поссорился потому, что тот был идеологом боярства. Не доверяя аристократии, Иван Грозный все более опирался на дьяков – чиновников незнатного происхождения, а Курбский решительным образом протестовал против такого ущемления привилегий знати. Он писал царю, что «писарям русский князь великий зело верит, а избирает их ни от шляхетского роду, ни от благородна, но паче от поповичей или простого всенародства, а то ненавидячи творит вельмож своих». После поражения войск, возглавляемых Курбским, тот, опасаясь ответственности, изменил Ивану и перешел на сторону польского короля.

Разногласия между царем и аристократией становились все более острыми. Еще в 1555 году было принято Уложение о службе, согласно которому вотчинники, то есть собственники земли, теперь были обязаны оснащать и приводить воинов в зависимости от размера земельных владений наравне с помещиками. А указ от 15 апреля 1562 года об ограничении вотчинных прав князей еще больше, чем прежде, уравнивал их с поместным дворянством. Недовольство знати порождало заговоры против Ивана. Для борьбы с боярской оппозицией царь в 1565 году ввел в России Опричнину, своеобразное внутреннее войско. Он разделил страну на две части: на «Государеву светлость Опричнину» и на земство. В Опричнину вошли, в основном, северо-восточные русские земли, где было мало бояр-вотчинников.

Первыми жертвами Опричнины стали виднейшие бояре. С помощью опричников, освобожденных от судебной ответственности, Иван насильственно конфисковывал боярские и княжеские вотчины. Вывод крупных землевладельцев с их частных земель сопровождался дроблением этих владений и передачи земли в условное пользование мелкому служивому люду. Тем самым старая знать лишалась своей прежней силы, и укреплялся новый социальный слой служивых людей. Взамен конфискованных земель, царь предоставлял боярам и князьям поместья в других областях России подальше от столицы, в основном в Поволжье.