В 1238 году Тбилиси захватили монголы. Правда, сжечь город им не удалось: Тбилиси уже сожгли по приказу царицы Русудан, чтобы не оставить ничего завоевателям. В 1242 году Русудан подписала с монголами мир, признала Грузию вассалом хана и обязалась платить дань. Грузия потеряла половину своих земель. Тбилиси все еще оставался столицей, но царица перебралась в Кутаиси.

После смерти Русудан Грузия распалась на Восточную со столицей в Тбилиси и Западную со столицей в Кутаиси. Больше ста лет Картли и Кахетию терзали монголы, осетины, дагестанцы и гражданские войны. Города обезлюдели, разрушенные кварталы Тбилиси вспахали и засадили виноградниками.

Но монголы не смогли управлять огромной империей. Георгий V Блистательный, хитрец и дипломат, сначала добился от монголов признания его царем всей Грузии, а потом прогнал их, приструнил вассалов и в 1334 году объединил Грузию. Виноградники и фруктовые сады, посаженные вокруг Тбилиси, приносили хороший доход. Грузинские, еврейские, армянские, мусульманские, венецианские и генуэзские купцы снова превратили столицу в важный торговый центр, богатый и многолюдный город. Но в 1346 году, как раз в год смерти Георгия V, пришла беда пострашнее монголов – чума. За 20 лет она истребила по меньшей мере половину населения Тбилиси – и всей Грузии.

Монголы и чума искалечили Грузию, но завершающий удар нанес Тамерлан. В 1386 году его войска шесть месяцев осаждали Тбилиси. Гарнизон сдался только после того, как Тамерлан выстрелил по крепости из пушки – до сих пор невиданного на Кавказе оружия. Пушку привезли из Китая – оттуда происходили все осадные технологии Чингизидов: инженеров захватывали в плен, а технику изымали.

После падения Тбилиси работоспособных мужчин угнали в Самарканд, столицу империи Тамерлана, туда же вывезли драгоценности из казны и разоренных церквей и библиотеку грузинских царей, которая сгинула где-то на просторах Центральной Азии. Великий Хромой, как звали Тамерлана, одновременно воевал против Золотой Орды, Индии и Османской империи, но возвращался в Грузию шесть раз и дважды разорял Тбилиси.

Тамерлан умер в 1405 году. Уже в 1407 году в Грузию пришли тюркские кочевники, захватили часть восточной Грузии и на протяжении XV века несколько раз брали Тбилиси. Царь Александр I восстановил было единство страны, но отступил под натиском тюркских племен и постригся в монахи. В Грузии началась междоусобица. В 1470 году страна разделилась на три царства и одно княжество: Картли, Кахети, Имерети и Самцхе. Тбилиси стал столицей Картли.

Венецианские посланники и купцы Иосафат Барбаро и Амброджо Контарини в своих заметках о путешествии в Персию упоминали Тбилиси XV века как сильно разрушенный город, где кроме Метехского замка все лежит в руинах. Крепостное право стало суровее, крестьяне беднее, налоги выросли.

В 1453 году пал Константинополь, последний христианский союзник Грузии. Страна оказалась в изоляции. Перевалы Кавказских гор и путь к России перекрывали тюркские племена. Послы, искавшие поддержки у Испании и Ватикана, вернулись ни с чем. Вскоре Грузия оказалась зажата между двумя мусульманскими империями: Османской на западе и Персидской на востоке.

Следующие 300 лет принесли череду ничего не решающих побед и поражений в войне турок и персов. Тбилиси переходил из рук в руки, изредка доставаясь грузинским царям, которые, впрочем, признавали себя вассалами Сефевидов, иранских правителей. В разоренном Тбилиси XVI века жило всего около десяти тысяч человек, в основном армяне, спасавшиеся здесь от завоеваний Османской Порты. Грузинская знать покинула город, предпочтя ему свои поместья. Тбилиси стал городом ремесленников и купцов.