Вскоре австрийцы обложили Геную со всех сторон и в начале апреля приступили к ее осаде. Австрийский главнокомандующий генерал Мелас, прекрасно осведомленный о положении французов в Генуе, полагал, что овладеть ею не составит особого труда.

Несмотря на то, что гарнизон испытывал огромные лишения, Массена действовал активно. Французы оборонялись упорно, часто совершали смелые вылазки, нанося противнику большой урон. Всего за время осады Генуи австрийцы потеряли убитыми и ранеными до 15 тыс. человек, то есть почти столько же, сколько насчитывал ее гарнизон. Но голод делал свое дело: он для защитников Генуи был страшнее врага. В мае суточный рацион солдат составлял 100 г конины и 100 г того, что едва ли можно было назвать хлебом. Только железная воля Массены и его начальника штаба генерала Удино позволяла продолжать оборону. Жесткие меры, предпринятые Массеной против населения города, также испытывавшего огромные лишения, позволили удержать его в повиновении. В завершение ко всем несчастьям в городе вспыхнула эпидемия тифа.

Но на все предложения противника о сдаче Массена отвечал неизменным отказом.

Когда он узнал о появлении в Италии Наполеона с новой армией, то предпринял попытку прорваться на соединение с ним. Однако эта попытка закончилась неудачей: его голодные и обессилившие солдаты не были способны сражаться в наступлении. Бонапарт же вместо того, чтобы идти на выручку осажденной Генуе, повернул на Милан.

К началу июня все возможности обороны Генуи были исчерпаны: скудные запасы продовольствия и боеприпасы полностью израсходованы. Массене не оставалось ничего иного, как сложить оружие.

Однако, несмотря на абсолютную безнадежность своего положения, он все же сумел выговорить себе почетные условия капитуляции. При этом в конвенции о сдаче города австрийцам слово «капитуляция» вообще не упоминалась. Согласно ее условиям остатки французского гарнизона (8 тыс. чел., остававшихся в строю) покидали город с оружием в руках и уходили во Францию, взяв на себя обязательство не участвовать в боевых действиях против австрийцев до окончания войны.

Капитуляцию Генуи наряду с австрийскими генералами принимал и английский адмирал Кейт. Пораженный беспримерным мужеством французов, он сказал настаивавшему на почетных условиях капитуляции Массене: «Генерал, вы так геройски оборонялись, что мы не можем вам ни в чем отказать». Двухмесячная оборона Генуи завершилась 5 июня 1800 г., когда французы покинули город.

Через 9 дней произошло знаменитое сражение при Маренго, в котором Наполеон разгромил австрийскую армию Меласа. Немалый вклад в достижение этой славной победы внесла героическая оборона Генуи, отвлекшая на себя значительные силы противника.

24 июня 1800 г. Наполеон назначил Массену главнокомандующим французскими войсками в Италии (объединенные силы Резервной и Итальянской армий, а также ряда отдельных корпусов). Это была награда за оборону Генуи, обессмертившую имя Массены.

Но прошло всего несколько недель, и Наполеону пришлось пересмотреть свое решение. Дело заключалось в том, что, получив пост главнокомандующего, Массена без промедления принялся извлекать из него всевозможные материальные выгоды. Грабежи и мародерства, давно уже укоренившиеся во французской армии, приняли при новом главнокомандующем повальный характер, превратившись в хроническую болезнь, разъедавшую и без того не очень здоровый армейский организм. При этом сам главнокомандующий не только не принимал никаких мер по пресечению всех этих безобразий, но зачастую и санкционировал их.

Возмущенный таким поведением Массены Первый консул 13 августа 1800 г. отстранил его от командования, заменив генералом Брюном. Однако отправить своего старого соратника в отставку Наполеон все же не решился, хотя и перевел его на половинное жалованье. Зная, как трепетно относится Массена к деньгам, Бонапарт расчетливо нанес удар по его самому больному месту. Правда, уже через месяц Первый консул смилостивился и назначил опальному генералу жалованье в полном размере (30 тыс. франков в год).