Захватив к концу первого десятилетия XVI века почти все острова Карибского моря (Пуэрто-Рико, Эспаньела, Куба и др.), испанцы начали их заселение и проникновение вглубь необъятного материка.

3 марта 1513 года флотилия из трех кораблей губернатора острова Пуэрто-Рико, знатного кастильского дворянина дона Хуана Понсе де Леона взяла курс на север. Благополучно пройдя через Багамский архипелаг, она обнаружила на горизонте неведомую землю. Так был открыт полуостров Флорида (Северная Америка), а затем и мощное атлантическое течение Гольфстрим. Последующие попытки Понсе де Леона освоить Флориду оказались безуспешными: враждебные индейцы дали решительный отпор иноземцам и раненый губернатор вскоре умер на Кубе.

В 1517 году Франсиско Эрнандес де Кордоба открывает часть побережья полуострова Юкатан. Племянник губернатора Кубы Диего Веласкеса – Хуан де Грихальва – идет дальше: исследует все побережье Юкатана в 1518 году. А после разгрома ацтекской империи Эрнандо Кортесом наступает черед других центральноамериканских территорий. В 1521—1522 годах Гонсало де Сандоваль покоряет индейцев сапотеков в Оахаке; де Олид захватывает Мичоакан и Халиско, образовав испанскую колонию Новая Галисия. В это время сам Эрнандо Кортес совершает легендарный поход через непроходимые джунгли в Гондурас, а его ветеран Педро де Альварадо в Гватемалу. В 1527—1546 годах Франсиско де Монтехо, другой сподвижник Эрнандо Кортеса, покоряет юкатанских майя. В начале 30-х годов XVI века победитель ацтеков Кортес лично открывает Калифорнийский залив и полуостров Нижняя Калифорния. Так с покорением Мексики и Центральной Америки определяется судьба юга США.

Зачарованные фантастическими индейскими легендами о сказочных сокровищах «семи городов Сиболы», испанские завоеватели устремились дальше на север – в Северную Америку. В 1540 году Франсиско Васкес Коронадо открывает крупные североамериканские реки Колорадо и Рио-Гранде-дель-Норте, знаменитый впоследствии Большой Каньон, и первым из европейцев посещает города индейцев пуэбло на юго-западе США. В 1540—1541 годах легендарный участник походов в Никарагуа и Перу Эрнандо де Сото высаживается во Флориде, углубляется внутрь материка, пересекает величайшую североамериканскую реку Миссисипи и трагически гибнет в очередной схватке с местными воинственными индейцами. «Золотой Сиболы», якобы расположенной где-то на севере от Мексики, испанцы так и не находят. На этом их проникновение вглубь материка Северной Америки обрывается.

В процессе завоевательных походов испанцев в Центральной Америке, на юге Северной Америки и на юге от Панамского перешейка в сторону Южной Америки неизбежно усиливается их агрессия. После фантастической удачи Франсиско Писарро в 1533 году в Перу, когда была покорена крупнейшая и богатейшая доколумбова империя инков Тауантинсуйу, ветераны его походов, словно коршуны, кинулись в разные стороны необъятного континента в поисках сказочных сокровищ, подобных «золоту инков». Диего де Альмагро, бывший компаньон и лютый враг Писарро, обделенный славой и богатством, совершает неудачную экспедицию в Чили (1535—1537). На закате жизни успеха он тоже не добивается. Одновременно разгораются страсти вокруг легендарного колумбийского «эльдорадо», там сталкиваются интересы сразу трех европейских экспедиций. В 1540—1541 годах Педро Вальдивия, ветеран походов Писарро, снова вторгается в Чили и основывает ее будущую столицу город Сантьяго. Спустя год другой ветеран Перу, родственник и земляк Писарро, отчаянный рубака одноглазый Франсиско Орельяна прошел по величайшей южноамериканской реке Амазонке.