Однако внешне благополучная карьера сопровождалась серьезными конфликтами и разочарованиями. Как человек принципиальный и во многом даже жесткий при отстаивании своих убеждений, Мордвинов неоднократно вынужден был подавать прошение об отставке. Первый раз это произошло в 1790 году в связи с острыми разногласиями между ним и командующим Черноморским флотом князем Г.А. Потемкиным. Только после смерти последнего Мордвинов представил императрице всеподданнейший доклад о состоянии Черноморского флота и лишь в феврале 1792 года был восстановлен в должности председателя Черноморского адмиралтейского правления. Вскоре Мордвинов был удостоен звания вице-адмирала и назначен командующим Черноморским флотом, а в ноябре 1792 года награжден орденом Св. Александра Невского. В 1793 году он был пожалован орденом Владимира 1-й степени, а в сентябре 1797-го именным указом императора Павла I произведен в чин полного адмирала.

Второй раз продвижение Н.С. Мордвинова по службе было приостановлено в 1799 году, после взрыва боеприпасов в порту города Николаева. Для выяснения всех обстоятельств он был вызван в Петербург, арестован, но вскоре оправдан. После этого инцидента он ушел в отставку и уехал в свое имение Суук-Сук в Крыму.

С приходом к власти молодого императора Александра I Мордвинов был вновь приглашен на службу и назначен вице-президентом Адмиралтейств-коллегии. Но главное направление его деятельности теперь было связано не столько с военной сферой, сколько с обсуждением и подготовкой либеральных реформ в России. С этого времени он в качестве эксперта-консультанта по финансово-экономическим вопросам несколько раз участвовал в работе «Негласного комитета», а с 25 сентября 1801 года стал постоянным членом Непременного совета (предшественника Государственного совета). С образованием в сентябре 1802 года министерств Мордвинов возглавил Министерство морских сил, но уже через два месяца, в начале ноября 1802-го, снова подал прошение об отставке, объясняя свое решение невозможностью вести работу в обстановке многочисленных интриг. Получив отставку, он жил в Киеве, затем в Москве, где был избран губернским предводителем народного ополчения. За работу на этом посту (с декабря 1806-го по сентябрь 1807-го) Н.С. Мордвинов был награжден Золотой медалью «Земскому войску».

В конце 1809 года, по личному приглашению императора Александра, он вернулся в Петербург и был вновь принят на действительную службу. В соответствии с указом от 1 января 1810 года Мордвинов был включен в состав Государственного совета, а 17 января 1810-го назначен на должность председателя Департамента государственной экономии. Одновременно Мордвинов активно занимался общественной деятельностью: с 1811 года – попечитель и действительный член литературного общества «Беседа любителей русского слова», а с марта 1812 года – почетный член Императорского Харьковского университета.

Однако, несмотря на благожелательное отношение к нему Александра I, 2 апреля 1812 года Николай Семенович подает новое прошение об отставке. Хотя формальным обоснованием для принятия такого решения было несогласие с подготовленным в Государственном совете проектом, согласно которому в условиях дефицита бюджета предполагалось увеличить объем ассигнаций, «бумажных денег», негласным поводом стало увольнение в марте 1812 года М.М. Сперанского.

После отставки с поста председателя департамента Н.С. Мордвинов формально остается членом Государственного совета, но на некоторое время уезжает из столицы. При этом он продолжает составлять различного рода проекты и записки по реформированию российской экономики. В письме В.П. Кочубею Мордвинов писал: «Я препроводил время мое не в праздности и приготовил много бумаг, которые рано или поздно, но могут быть полезными. Я представлял себе Россию готовою к принятию мер великих. Меры мои не насильственны и основаны на благомерном действии времени, которое малое зерно возводит и образует в великое и многополезное древо». Один из составленных им проектов «О мерах, какие нужно употреблять прежде, нежели приступить к нынешнему займу» он направляет Сперанскому, которого всегда считал своим другом и наиболее квалифицированным в России финансистом.