20 сентября 1542 года он начал свою миссию среди народа паравас, ловцов жемчуга с восточного берега южной Индии. Затем он помог обращению в христианство короля Траванкоре с западного берега Индии, а также посетил остров Цейлон. В 1545 году он решил переместить миссионерскую активность восточнее, на Молуккские острова (сегодняшняя Индонезия).

После прибытия в Малакку в октябре 1545 года и трёх месяцев напрасного ожидания корабля в Макассар, он решил изменить цель своего путешествия. 1 января 1546 года он покинул Малакку и отправился на остров Амбон, где он оставался до середины июня. Затем он посетил другие острова Молуккского архипелага. После этого он возвратился на остров Амбон, а затем в Малакку.

В декабре 1547 года в Малакке Франциск Ксаверий познакомился с японцем из Кагосимы по имени Андзиро. Андзиро услышал о Франциске в 1545 году и отправился в путешествие из Кагосимы в Малакку специально, чтобы встретиться с ним. После их знакомства Франциск решил отправиться в Японию. Он возвратился в Индию в январе 1548 года. Следующие пятнадцать месяцев были посвящены различным путешествиям и административным делам в Индии.

Франциск Ксаверий был крайне разочарован нехристианской жизнью и образом действий португальцев, препятствовавших его работе по евангелизации местных жителей. Он отправился дальше, на неизвестный Дальний Восток. 15 апреля 1549 года он оставил Гоа, вновь посетил Малакку, и прибыл в Кантон. В путешествии его сопровождали Андзиро, два других японца, а также отец Космэ де Торрес и брат Хуан Фернандес. С собой он взял подарки для «Короля Японии», которому намеревался представиться апостольским нунцием.

Ксаверий прибыл в Японию 15 августа 1549 года. Он сошёл на берег в Кагосима, главном порту провинции Сацума (остров Кюсю). Он был тепло встречен и оставался гостём семьи Андзиро до октября 1550 года. С октября до декабря 1550 года он жил в Ямагути. Вскоре после Рождества он отправился в Киото, но ему не удаётся встретиться с императором. В марте 1551 года он возвратился в Ямагути. Здесь ему было разрешено проповедовать перед даймё, но так как он не знал японского языка, он вынужден был ограничиться чтением вслух перевода катехизиса.

Памятник св. Франциску Ксаверию, Хирадо, Нагасаки, Япония

В конце концов, его более чем двухлетняя миссия в Японии оказалась успешной. В Хирадо, Ямагути и Бунго образовались христианские общины. Он решил вернуться в Индию. Во время путешествия буря заставила корабль остановиться на острове возле Гуанчжоу, в Китае. Там он встретил богатого торговца Диего Перейра, своего старого друга по Индии, который показал ему письмо одного португальца, который находился под стражей в Гуанчжоу. Заключённый просил португальского посла заступиться за него перед китайским императором. 27 декабря 1551 года корабль с Франциском останавливается в Малакке, а в январе 1552 года прибывает обратно в Гоа.

17 апреля он вновь отправился в путь, вместе с Диего Перейра, который выступал в качестве посла короля Португалии, на борту корабля «Санта Круз». На этот раз его цель – Китай. Однако он обнаружил, что забыл свои верительные письма. Поэтому в Малакке у него возник конфликт с «капитаном» Альваро де Атайде де Гама, который к тому времени имел полную власть в гавани. «Капитан» отказался признавать его титул нунция и потребовал от Перейро отказаться от титула посла, нанять новый экипаж для корабля и оставить дары императору в Малакке.

В начале сентября 1552 года «Санта Круз» достиг китайского острова Шанчуань (Shangchuan), в 10 км от южного берега континентального Китая (современный уезд Тайшань округа Цзянмэнь), в 200 км к юго-западу от того места, где позднее возникнет Гонконг. В те годы (до основания Макао) этот остров был единственным местом в Китае, которое регулярно разрешалось посещать европейцам, да и то лишь для сезонной торговли. На этот раз компанию Франциска составляли студент-иезуит Альваро Ферейра, китаец Антонио и слуга из Малабара Кристофер. В середине ноября он послал письмо, в котором писал, что один человек согласился доставить его на материк за большую сумму денег. Отослав назад Альваро Ферейра, Франциск остался только с Антонио