В Восточном Средиземноморье наиболее опасным противником Османской империи являлась Венеция. Пытаясь поддерживать мир с опасным соседом Венеция неоднократно заключала мирные договоры с Портой и давала обязательства не вступать в антиосманские союзы. Тем не менее, адриатическая республика финансово поддерживала антитурецкие предприятия других европейских держав и даже сама участвовала в семи войнах с султанской империей за период 1464–1718 гг. В их ходе Венеция постепенно утратила почти все свои главные владения – побережье Пелопоннеса (1540), острова Кипр (1570) и Крит (1669). С 1520-х гг., когда интересы испанской монархии в Северной Африке пришли в непосредственное столкновение с турецкими, в борьбу с Османской империей во всем средиземноморском бассейне активно включилась Испания – военные действия развернулись на море и на североафриканском берегу.

Венециано-турецкая война 1570–1573 гг. стала первым крупномасштабным столкновением между Европой и Османской империей. По инициативе папы Пия V была создана «Святая лига», участниками которой стали Венеция, Испания, большинство итальянских государств и Мальтийский орден. Результаты войны оказались неудачными для союзников – захваченный турками Кипр остался за ними, а испанцы окончательно потеряли Тунис, который признал вассальную зависимость от султана. Но в ее ходе была одержана знаменитая победа испано-венецианской флотилии под командованием побочного брата испанского короля Филиппа II Хуана Австрийского над османским флотом в Коринфском заливе близ местечка Лепанто (7 октября 1571 г.). Часть кораблей турецкого флота, фактически представлявшего собой все морские силы султана, была уничтожена, другая – взята в плен. Эта победа положила начало закату морского могущества Османской империи, расширение которой в Средиземноморье отныне осуществлялось только за счет островных владений слабеющей Венеции.

Новый натиск османов в Дунайско-Карпатском регионе, главным объектом которого стало Венгерское королевство, начался в 1521 г. захватом Белграда. В битве у Мохача (1526) венгеро-чешское войско потерпело сокрушительное поражение: погибли король Лайош II Ягеллон, весь цвет венгерской аристократии, высшие светские и духовные чины. Не встречая сопротивления, Сулейман I во главе своей армии прошел до столицы королевства Буды, подвергнув страну страшному разорению. Лишь надвигавшаяся зима вынудила турок покинуть Венгрию. Враждующие феодальные группировки выдвинули на венгерский престол сразу двух претендентов – трансильванского воеводу Яноша Запольяна и австрийского эрцгерцога Фердинанда, незадолго до этого избранного королем Чехии. Последующие полтора десятилетия соперничества и войн между Фердинандом Габсбургом и Яношем Запольяном, который обратился за помощью к султану, привели к новым вторжениям в Венгрию турецких войск, походу последних на Вену и ее осаде в 1529 г. Когда в 1541 г. пала Буда, Венгрия перестала существовать как единое государство и распалась на три части: узкой полосой с запада на северо-восток тянулись территории, попавшие под власть Габсбургов (земли Хорватии, Словонии, Западной Венгрии, Словакии) и сохранившие название и статус Венгерского королевства; центральная и южная часть Венгрии вошла в состав Османской Империи; на востоке Венгрии сложилось Трансильванское княжество, оказавшееся в двойной зависимости – оно стало вассалом Порты, в то же время ее князья признавали главенство над собой венгерского короля, т. е. австрийских Габсбургов.

Венгерские территории, которые в Стамбуле рассматривали как плацдарм для дальнейших вторжений в Центральную Европу, стали ареной австро-турецких войн и вооруженной борьбы между венгерскими магнатами. Обращение Фердинанда I за помощью к другим христианским правителям, в том числе к своему брату императору Карлу V, результата не имели. Адрианопольский мир 1568 г., завершивший эпоху экспансии Сулеймана I, на время положил конец длительной полосе войн. Сложившийся раздел бывшего королевства Венгрии был признан Веной и Стамбулом, хотя твердо установленных границ на ее территории не существовало. Австрия продолжала выплачивать установленную еще в 1547 г. ежегодную дань Порте, позиции которой в Среднем Подунавье очень усилились.