Окрепнув, османы вновь начинают завоевывать Малую Азию. Самым главным византийским опорным пунктом в Анатолии был город Никея. Турки приступают к захвату Никеи и осаждают город 32 года. Только в 1338 году они смогли овладеть Никеей и подступиться к Константинополю. Сразу атаковать столицу империи турки не решаются. Город хорошо укреплён, а турки, наученные долгой осадой Никеи, не верят в свои силы. Зато они успешно наступают на Балканах.

Землетрясение в Галлиполи в 1354 или 1355 году дало возможность османам занять этот порт и превратить его в свою базу, для дальнейшего натиска на Балканы. В 1369 году турки захватили Андрианополь, а чуть позднее овладели всей Фракией и Македонией.

Разобщённые славянские государства были не способны к серьёзному сопротивлению. В 1389 году турки наносят поражение объединённой христианской армии в битве на Косовом поле. В 1392 году занимают древнюю столицу Болгарии – Тырново.

Таким образом, столица Византии оказывается отрезанной от своих владений в Греции. Турки в 1393 году вплотную подступили к Константинополю, а в 1401 году начали полномасштабную осаду города. Казалось, судьба Византийской столицы предрешена, но неожиданно в Малую Азию вторгается величайший завоеватель Востока – Тамерлан. Он в 1402 году наносит сокрушительное поражение туркам под Анкарой, пленит султана Баязета. Турецкая угроза минует Константинополь на половину столетия.

Лишь правнук скончавшегося в плену Баязета, султан Мехмед II, получивший от льстивых современников за свои победы прозвище «Завоевателя», решается покончить с Византией, поклявшись захватить Константинополь.

Турки тщательно готовятся к осаде, усиливают артиллерию, строят осадные башни. Прежде всего, они решают отрезать столицу империи от её владений в Пелопоннесе, для чего усиливают натиск на полуостров. Их передовые отряды вторгаются в Пелопоннес, управляемый братьями императора. Нанеся поражение византийцам в Греции, турки в начале марта 1453 года подступают к Константинополю.

Османы разбивают свой главный лагерь на холме у самой городской стены, напротив европейской части Константинополя, пригорода Пера. Ещё раньше там были возведены две крепости.

В апреле месяце началась осада Византийской столицы. Константинополь был огромным городом, с множественными фортификационными сооружениями. Город был защищён двумя рядами стен и глубоким рвом, располагавшимся с внешней стороны. Однако ввиду постоянной нехватки средств многие городские укрепления обветшали. К тому же вследствие малочисленности его защитников, держать оборону на всех направлениях было не возможно.

В начале осада протекала вяло, но к концу апреля турки усилили натиск. Город постоянно обстреливался осадными пушками. Построив плоты и установив на них пушки, турки стали бомбардировать город и со стороны моря, сомкнув кольцо осады. Более месяца турки вели обстрел города, разрушив несколько участков крепостной стены. Наконец им удалось полностью разрушить крепостную башню возле ворот Святого Романа, но византийцы яростно отбили все атаки противника.

Вечером 28 мая начался главный штурм города. О дате окончательного штурма в осаждённом городе знали. Накануне по улицам прошли крестные ходы, вечером в храме Святой Софии отслужили последнюю христианскую службу, император и вместе с ним многие другие защитники столицы приняли соборование.

По приказу султана турки атаковали город. Им вновь разбили городские стены возле ворот Святого Романа. Однако византийцам удалось сдержать натиск врага. Но турки проникли в город в другом месте, через Керкопорту – маленькую калитку в стене, которую оставили открытой после одной из вылазок. Поднявшись на городские стены, османы сломили сопротивление защитников Константинополя и ворвались в город. В уличных боях погиб последний византийский император Константин XI Палеолог. Его заваленное трупами тело нашли лишь на следующий день, опознав его по царским сапогам. Султан приказал выставить голову Константина для всеобщего обозрения на ипподроме, а тело похоронить с подобающими его сану почестями.