Хотя Мехмед II воспринимается западными историками в основном как автор броска османов в Европу, изрядную часть своего правления он защищал свои восточные границы. Предостережение Мехмеда Узун Хасаном по поводу Трапезунда в 1460 году оказалось предзнаменованием более агрессивной политики, поскольку вскоре он отправил посла в Венецию с предложением сотрудничества. Самой сильной картой в его колоде было обещание повторить успех Тамерлана и разделить османские владения: Венеция согласилась с тем, что он будет вправе оставить за собой любые территории, которые сможет завоевать в Малой Азии.

К середине XV века давние и непростые отношения между государствами Османов и Караманидов зашли в тупик. Смерть в 1464 году вассала Мехмеда правителя Карамана Ибрахим-бея оставила Караман открытым для соперничающих притязаний османов и Аккоюнлу. Узун Хасан не упустил шанса перехватить инициативу у османов, вторгнувшись в Караман от имени старшего сына Ибрахима Исхака и передав государство ему. И Узун Хасан и Исхак приняли покровительство мамлюков, надеясь на союз против неизбежного ответа Мехмеда, которого не пришлось долго ждать: при поддержке османов другой сын Ибрахима Пир Ахмед вынудил Исхака искать убежища у Узун Хасана. Смерть Исхака вскоре после этого лишила Узун Хасана предлога для вторжения в Караман и на время отложила исполнение его замысла превзойти Тамерлана.

Тем не менее вскоре, когда лучшие войска османской армии были заняты на западных границах империи, Узун Хасан на восточной границе добавил большие полосы территории к тому, что он получил в результате присоединения земель враждебного османам племенного союза Каракоюнлу в 1467 году. В последующие два года он установил свою власть в Азербайджане, Ираке, Фарсе, Кирмане и за их пределами, на родине Тимуридов дальше на восток, что радикально изменило положение сил в восточной части Малой Азии и сделало Узун Хасана значительно более серьезным соперником, чем когда он был просто племенным вождем.

В 1468 году Узун Хасан отправил посольство к новому султану мамлюков Вахид-бею, чтобы заручиться поддержкой мамлюков против османов. Два писателя того времени, венецианский историк Доменико Малипьеро и османский Турсун-бей, сообщают независимо друг от друга о планах Мехмеда отправиться в поход на мамлюкскую Сирию. Тем не менее когда караманский Пир Ахмед не предоставил обязательную помощь этой кампании, Мехмед направил свою армию против Карамана. Неизвестно, что побудило Пир Ахмеда принять такое ошибочное решение, поскольку войска Карамана не могли соперничать с армией Мехмеда, который успешно взял большую часть территории Караманидов к северу от горного хребта Тавр под свой контроль. Узун Хасан был поглощен своими собственными имперскими замыслами на востоке и не смог вмешаться, чтобы помочь Пир Ахмеду.

С 1469 года, после завоевания земель тимуридского правителя Абу Саида, Узун Хасан стал владыкой самых обширных территорий в регионе, наследником Каракоюнлу и государства Тимуридов. Поскольку владения Узун Хасана включали большую часть Ирана и Ирака, а также изрядную часть Малой Азии, он был хозяином империи, соперничающей с империей султана Мехмеда, и в июне того же года он озвучил свое требование быть единственным легитимным повелителем мусульман в послании к Вахид-бею. Это был вызов как мамлюкам, хранителям мусульманских святынь в Мекке и Медине, к которым всем мусульманам предписывалось совершить паломничество, так и стремлению султана Мехмеда стать лидером мусульманского мира. Даже после завоевания Константинополя Мехмед был за то, чтобы оставить вопросы, связанные с паломничеством, мамлюкам, считая своей обязанностью расширять мусульманские земли.