Даже после падения Константинополя оставалось еще несколько осколков Византийской империи. Эти анахроничные образования включали Трапезундскую империю Комнинов, ставшую османским вассалом в 1456 году, и деспотат Морею, совместно управлявшийся Фомой и Димитрием Палеологами. Оставаясь долгое время вассалом османов, деспотат в течение трех лет был не в состоянии выплачивать дань, пока армия султана Мехмеда не завоевала его в 1458 году. Выплата долга в последнюю минуту не смогла отклонить Мехмеда от его цели, и он двинулся на юг. Коринф сдался после трехмесячной осады, и османское управление распространилось на большую часть Пелопоннеса. Деспот Фома без особого энтузиазма попытался вернуть некоторые из своих бывших владений, но оказался втянут в войну со своим братом. В 1460 году Мехмед снова лично повел армию, которая к концу года покорила весь Пелопоннес, за исключением нескольких венецианских колоний. Греческие источники того времени сообщают, что дочь Димитрия Елена вошла в женскую половину семейства султана, его гарем, как и Тамара, дочь Георгия Франдзи, летописца правления Мехмеда.

Трапезунд был морским рынком сбыта для торговли Тебриза, столицы Узун Хасана, энергичного предводителя племенного союза Аккоюнлу, женатого на принцессе из дома Комнинов. Османские усилия подчинить мусульманские эмираты Малой Азии могут показаться несущественными по сравнению с разворачивавшейся в это время борьбой за контроль над восточной Малой Азией. Узун Хасан считал Трапезунд сферой своего влияния и в конце 1460 года отправил в качестве посланника к султану Мехмеду своего племянника, уведомляя, что считает империю своей добычей, и предупреждая султана, чтобы тот не пытался лишать права владения династию Комнинов. Мехмед проигнорировал предупреждение и при поддержке армий своих исламских вассалов Исфендиярогулларов из Кастамону и Караманидов в следующем году двинулся на восток с целью захватить этот последний византийский анклав в Малой Азии, слишком маленький, чтобы называть себя империей. Узун Хасан послал войска остановить его наступление, но в первом противоборстве двух честолюбивых правителей успех не сопутствовал ни одной из сторон.

Земли Комнинов были отрезаны от внутренних районов Малой Азии высокими, суровыми горами. Янычар, служивший в османской армии в походе на Трапезунд, вспоминает трудности этой кампании: расстояние, враждебное отношение местного населения к продвижению османов в этих землях, где крутые, покрытые лесом горы благоприятствовали скорее легким и подвижным, чем тяжеловооруженным воинам, голод и беспрестанный дождь, превращавший дорогу в грязь. Он рассказывает, как нагруженный золотыми монетами верблюд упал на дорогу, ведущую к городу, рассыпав сокровища повсюду: султан Мехмед приказал всем, кто был в состоянии подобрать кусочки золота, оставить их себе. Но этого стимула было недостаточно:

«…прежде чем мы спустились с горы, у нас было много злоключений: земля была вязкой как каша, и янычары были вынуждены нести императора [т. е. султана] на руках на протяжении всего пути в долину, а нагруженные сокровищами верблюды остались в горах. Император Мехмед умолял янычар попытаться спустить верблюдов в долину, и нам пришлось с большим трудом подняться обратно в гору и всю ночь биться над тем, чтобы спустить их в долину. В тот день император остановился на отдых и отдал янычарам 50 000 золотых, чтобы они разделили их между собой, и повысил жалованье центурионов янычар».

Трапезунд сдался после шестидневной осады сухопутными и морскими силами османов. По исламскому закону тех, кто сдавался в бою, следовало отпустить, поэтому изначально императора и его семью пощадили и держали в Эдирне, кроме его дочери Анны, которая вошла в гарем Мехмеда, но двумя годами позже их казнили. Некоторые винили в легкой победе османов казначея Трапезунда Георгия Амируда, который вел переговоры о сдаче анклава с османским великим визирем Махмуд-пашой, приходившимся ему двоюродным братом. Амируд продолжил свою карьеру при османском дворе, как и некоторые другие образованные греки и византийские аристократы. Он стал придворным философом и личным секретарем султана; его особой заслугой было слияние воедино разрозненных карт античного греческого географа Птолемея, чей труд был принят за одну из основ исламской и, позднее, османской и европейской картографии. С устранением династии Комнинов из Трапезунда Мехмед завершил объединение под османской властью территорий, которые управлялись Византией из Константинополя до IV Крестового похода в 1204 году.