После революции Воронежская епархия разделила судьбу всей Русской Церкви: ее храмы закрывались, уничтожались, святыни изымались, а священнослужители подвергались репрессиям. В 1920 г. архиепископ Воронежский сщмч. Тихон (Никаноров) был убит безбожниками.

В 1920-х гг. епархия утратила свою главную святыню. Были вскрыты мощи свт. Митрофана и отправлены в краеведческий музей Воронежа. Рассказывали, что при этом был поражен недугом один из безбожников, посмевший растоптать икону свт. Митрофана.

В 1923 г. Патриарх Тихон вверил управление Воронежской епархией викариному епископу Острогожскому Владимиру (Шимковичу). Архиепископ Владимир стал верным помощником Патриарху Тихону в Воронеже и борцом с обновленчеством. В 1925 г. патриарший Местоблюститель митрополит Петр возвел 84-летнего архиепископа Владимира в сан митрополита, а в помощь ему назначил епископа Петра (Зверева). В следующем, 1926 г., митрополит Владимир скончался. Его отпевал епископ Петр. Митрополита провожал весь Воронеж. Горожане, собравшиеся на погребение, единодушно пожелали, чтобы Воронежскую кафедру возглавил епископ Петр. Служение епископа Петра (Зверева) стало большим утешением для епархии в это трудное время. При нем в лоно православия стали возвращаться захваченные обновленцами храмы. Богослужения епископ совершал неспешно, по афонскому чину, на них всегда собиралось очень много народу. Когда против владыки начались провокации, рабочие сами составили ему круглосуточную охрану. Возрастающий авторитет епископа стал тревожить местные власти. Сам Петр (Зверев) понимал, что ему вряд ли удастся избежать ареста. То же самое передавал ему и старец Нектарий Оптинский, к которому архиепископ обращался за советами. В 1927 г. последовал арест владыки. Вместе с архиепископом были арестованы близкие ему люди, большей частью рабочие, а также архимандрит Иннокентий (Беда), неизменный спутник и сослужитель архиепископа, впоследствии прославленный Русской Православной Церковью в лике преподобномучеников. Сам архиепископ Петр (Зверев) был приговорен к десяти годам заключения в Соловецком лагере. Через два года, в лагере, он заболел тифом и скончался в изоляторе Голгофо-Распятского скита. Архиепископ Петр (Зверев) прославлен Русской Православной Церковью в лике священномучеников.

К началу Великой Отечественной войны на территории Воронежской епархии было всего два действующих православных храма. Во время оккупации Воронежской области (в оккупации находилось все Донское правобережье, тридцать административных районов) было открыто тридцать шесть храмов: в Землянске, Кантемировке, Нижнедевицке, Ольховатке, Острогожске, Репьевке и др. Советская власть тоже стала делать уступки верующим, были открыты церковь Рождества Христова в Анне, Знаменская в Борисоглебске, Никольская в Воронеже.

В 1946 г. Православная Церковь ходатайствовала о возвращение святых мощей свт. Митрофана, но получила отказ. Свою святыню Воронежская епархия обрела только в 1989 г. Честные мощи свт. Митрофана были перенесены в Покровский кафедральный собор.

Город был основан на правом крутом берегу реки Воронежа, упоминаемой в древних документах как Ворона, или Большая Ворона. Принадлежит к числу древних городов России, точно неизвестно кем и когда он основан, но в летописях он впервые упоминается как уже существующий в 1177 г., когда владимирский князь Ярополк, искавший защиты от своего брата Всеволода у рязанцев, был ими схвачен в Воронеже. До эпохи великого князя Ивана Васильевича I Воронеж принадлежал к области Рязанских князей, по договору 1496 г. город достался великому князю.