В конце ноября у Франциска начались сильные судороги. Он не мог двигаться и говорить, часами смотрел в пространство, не видя людей, собравшихся у его постели. Мария боролась с Екатериной Медичи за право ухаживать за ним. Ее свекровь становилась невыносимой. Она не доверяла семье Гизов и уволила всех gentilhommes сына, не сообщив его жене. В конечном счете жена и мать вместе ухаживали за Франциском, снимали пробу пищи, чтобы убедиться, что она не отравлена. Каждый день на рассвете они вместе заступали на дежурство, и, несмотря на постоянные протесты Марии, Екатерина также настаивала на праве входить в спальню короля и ночью.

Врачи делали Франциску кровопускание, очищали его организм с помощью клизм и рассматривали возможность операции на черепе – просверлить отверстие и ослабить давление жидкости. Но незадолго до назначенной операции выделения из уха прекратились; врачи уже поздравляли себя с успехом, но гной снова прорвался, и Франциск начал бредить. К началу декабря боль и выделения из уха стали непрерывными; гной также шел из носа и рта. В четверг, 5 декабря, силы короля иссякли, и он весь день пролежал без движения, а поздно вечером умер, не приходя в сознание. Точного времени никто не знал.

Ночью, пока Мария молилась над телом умершего мужа, Екатерина Медичи созвала тайный совет. Трон должен был перейти к брату Франциска, Карлу IX, которому на тот момент было всего десять лет. По стечению обстоятельств в Орлеане открывалось заседание Генеральных штатов – высшего представительского органа власти во Франции, последний раз собиравшегося в период правления Карла VIII в 1484 г. Делегаты назначили регентом Екатерину Медичи. С этого момента она решила отомстить Гизам, махинации которых все время подрывали ее власть. Она даже восстановила коннетабля Монморанси во всех его прежних должностях. Результаты дворцового переворота, сопровождавшего восхождение Франциска II на престол семнадцать месяцев назад, были аннулированы.

В планах Екатерины Марии не было места. Через несколько недель после похорон молодую вдову короля и ее свекровь разделила непреодолимая пропасть. Идея, что Мария должна выйти замуж за Карла IX, была решительно отвергнута Екатериной. В ответ братья Гиз попытались обручить племянницу с доном Карлосом, единственным сыном и наследником Филиппа II от его брака с инфантой Марией Португальской, которая умерла в родах пятнадцать лет назад.

Но Екатерина поспешно вмешалась, разрушив их матримониальные планы. Подобный брак, считала она, будет угрожать интересам остальных ее детей и оттеснит на вторые роли будущее потомство ее старшей дочери Елизаветы – третьей жены Филиппа, которая теперь жила с ним в Мадриде.

Удача отвернулась от семьи Гизов. В апреле 1561 г. Шарль де Гиз решил покинуть двор. После возвращения к власти Монморанси и многих его сторонников из числа гугенотов появились все условия для раздувания конфликта. Через шесть месяцев кардинал и остальные Гизы последовали примеру герцога, забрав с собой большинство приближенных и вассалов. Семья и около семисот ее сторонников сначала собрались в Жуанвиле, но затем переехали в Нанси и Саверн – в свои владения на восточных границах Франции, где они чувствовали себя в безопасности.

Мария понимала, что происходит, и после смерти Франциска не рисковала идти на конфронтацию со свекровью. В первый день своего вдовства она добровольно отдала Екатерине драгоценности, которые считались собственностью королевы Франции. Опись, составленную после не слишком тщательной инвентаризации, отправили Екатерине вместе с сундуками и шкатулками. Получив драгоценности, королева-мать приказала составить полную опись, включив в нее каждый предмет с указанием стоимости, от самых дорогих, таких как бриллиантовые колье и рубин под названием «Яйцо Неаполя», до украшенных драгоценными камнями вышивок и даже отдельных жемчужин.