Правление Юлиана стало последней в истории Римской империи попыткой реванша язычества. При Валенте, покровительствовавшем арианству, язычество вновь отступило на второй план, а император Феодосий Великий (347–395) нанес по нему решающий удар, объявив его в 380 году вне закона и сделав христианство обязательной верой. В 381 году Феодосий созвал в Константинополе II Вселенский Собор, на котором было вновь осуждено арианство, а также ряд других ересей, в том числе монтанизм, аполлинарианство и савеллианство.

Осуждены были также «духоборцы», или македониане (по имени епископа Константинопольского Македония), учившие, что Святой Дух не равен Отцу и Сыну и не является Богом. В период, предшествовавший Собору, учение о Святом Духе было предметом разногласия не только между арианами и защитниками Никейской веры, но и в среде последних. Василий Великий, например, из осторожности избегал называть Святого Духа Богом, за что его упрекал Григорий Богослов. Сам Григорий с ревностью защищал учение о Божестве Святого Духа на II Вселенском Соборе и после его окончания. Отцы II Вселенского Собора существенно расширили Никейский Символ веры, заменив лаконичное «И в Духа Святого» на: «И в Духа Святого, Господа Животворящего, от Отца исходящего, с Отцом и Сыном поклоняемого и славимого, вещавшего через пророков». Однако в этих словах нет прямого утверждения о том, что Святой Дух является Богом. Отвергнув ересь пневматомахов и признав Духа равным Отцу и Сыну, участники Собора не пошли на то, чтобы внести утверждение о Божестве Святого Духа в Символ веры. Это утверждение стало общепринятым в православной триадологии уже после II Вселенского Собора.

V век в истории христианства ознаменовался напряженными христологическими спорами, вызванными ересью Нестория, архиепископа Константинопольского. В своем учении Несторий опирался на христологическую доктрину Феодора Мопсуестийского (ок. 350–428), который ввел резкое разделение между Божественной и человеческой природами в Иисусе Христе: он говорил, в частности, о том, что Бог Слово «воспринял» человека Иисуса; безначальное Слово Божие «вселилось» в рожденного от Девы человека Иисуса; Слово жило во Христе, как в храме; Оно облеклось в человеческое естество, как в одежду; человек Иисус благодаря Своему искупительному подвигу и крестной смерти соединился со Словом и воспринял Божественное достоинство. Феодор, по сути, говорил о Боге Слове и человеке Иисусе как о двух субъектах, чье соединение в одном Лице воплощенного Сына Божия является не столько онтологическим, сущностным, сколько условным, существующим в нашем восприятии: поклоняясь Христу, мы объединяем два естества и исповедуем не «двух сынов», но одного Христа – Бога и человека.

Именно это учение легло в основу христологической доктрины Нестория, посвященного на Константинопольскую кафедру в 428 году. Вскоре после посвящения Несторий начал в проповедях оспаривать термин «Богородица», к тому времени прочно вошедший в употребление, на том основании, что Мария родила не Бога, а только человека, с которым соединилось Слово Божие, превечно рожденное от Отца; человек Иисус, рожденный от Марии, был только обителью Божества и орудием нашего спасения; этот человек, через наитие Духа Святого, стал Христом, то есть помазанником, и Слово Божие пребывало с ним в особом нравственном или относительном соединении. Несторий предлагал заменить термин «Богородица» на термин «Христородица». Против этого учения выступил святитель Кирилл Александрийский. Последний в своей полемике с несторианством настаивал на единстве Ипостаси Бога Слова: безначальное Слово есть то же самое Лицо, что и Иисус, родившийся от Девы; поэтому нельзя говорить о Слове и Иисусе как двух разных субъектах.