Как святители Василий Великий в Кесарии и Иоанн Златоустый в Константинополе, соображаясь с потребностями времени, устрояли богослужение церковное, так преподобный Ефрем в Едессе. Он не коснулся Литургии, как те святители, может быть, потому, что был простым иноком. Но он обогатил прочие части богослужения церковного своими песнопениями. По свидетельству сирского жизнеописателя, он написал для своей Церкви стихами песнопения на дни великих праздников Господних, как то: Рождества, Крещения, Страдания, Воскресения и Вознесения Христова, и в прославление других дел домостроительства нашего спасения; также на дни мучеников, о покаянии и на погребение умерших. В сих песнопениях ясно раскрывалось значение воспоминаемых событий и отношение их к нашему спасению и таким образом отражались ложные мудрования еретиков.

Чтобы более расположить жителей Едессы к посещению храмов, для которых назначались сии песнопения, преподобный Ефрем призвал к их пению дев, посвятивших себя Богу, и сам обучал их напевам, по которым надлежало петь. Его предприятие увенчалось успехом. Увлеченные заблуждениями еретическими начали оставлять свои сборища и посещать церковные собрания.

Так ревностный инок поражал врагов истины и приобретал Церкви послушных чад веры! Когда дело шло о пользе Церкви, он не оставлял без внимания никаких ее требований. Вардесан препирался с астрологами халдейскими. Его труд во многом заслуживал одобрения; он скоро сделался известным на греческом языке, и словами его пользовались учители Церкви для опровержения того же заблуждения. Но суеверие еще держалось. Преподобный Ефрем в десяти песнопениях представил нелепость учения, которым отрицалась нравственная свобода человека и вся судьба его подчинялась влиянию звезд. Примечая в иудеях надежду на восстановление святилища в Иерусалиме и возвращение рассеянных чад Израиля в свою землю, может быть, в то время, когда начал благоприятствовать им враг христианства – Юлиан, преподобный Ефрем обширным стихотворением на день Входа Иисуса Христа в Иерусалим напомнил им о древних пророчествах, которые возвещали пришествие Царя Израилева и, исполнившись на Иисусе Назарянине, не оставляли места ожиданиям иного Избавителя. Своею борьбою с заблуждениями разного рода преподобный Ефрем наконец до того раздражил противников истины, что один раз, вооружившись камнями, они напали на него среди города и оставили его едва живым. Но это не помешало ревностному проповеднику истины, удалившись в свою пещеру, оттуда поражать их обличительным словом.

Желая оставить своей Церкви и после кончины своей живых проповедников истины, преподобный Ефрем собрал к себе учеников, которых наставлял своим примером и словом. Из числа сих учеников известны: Зиновий, диакон Едесской Церкви, Симеон, Мара Агелийский, Авраам, Исаак, Балей и другие. Они занимались изъяснением Священного Писания и подражали своему наставнику в стихотворных произведениях. Училище едесское, основанное Ефремом, долгое время процветало и после его кончины, доставляя образование не только своей стране, но и христианам Персии и Армении.

Так слава Церкви Едесской неразрывно соединена с славою имени Ефрема! Едесса была одним из тех городов, которых благочестие не поколебалось и при Юлиане отступнике. Во время похода своего против персов, проходя через Месопотамию, он оставил слева этот город, как цветущий благочестием. Однако же он не утерпел, чтобы не выразить жителям Едессы всей ненависти своей к их благочестию, когда представился к тому случай. Последователи Валентина, вероятно из школы Вардесановой, принесли ему жалобу на оскорбление от христиан едесских. Юлиан, пользуясь этим случаем, приказал отобрать у Церкви Едесской сокровища, а недвижимую собственность, ей принадлежавшую, отписать на себя. При этом он не позабыл присовокупить обыкновенной своей насмешки над блаженством нищеты евангельской.