Клетки естественного иммунитета
Натуральные киллеры (NK-клетки). В настоящее время имеются доказательства вовлечения в процессы формирования иммунологической толерантности NK-клеток – субпопуляции лимфоцитов, обладающей цитотоксическим действием в отношении опухолевых и инфицированных вирусами клеток и принимающей участие в развитии воспаления и иммунорегуляции посредством выработки цитокинов [29]. Одна из субпопуляций этих клеток, продуцирующая ИЛ-10 (регуляторные NK-клетки), способна ограничивать реакцию антиген-специфических Т-клеток, а также обладает иммунорегуляторным механизмом стимуляции HR2-рецепторов на индуцибельных NK-Т-клетках с последующим подавлением их активности [30, 31], что может вносить вклад в достижение иммунологической толерантности при проведении АИТ.
Врожденные лимфоидные клетки (ILC-клетки) – относительно недавно обнаруженный новый субкласс лимфоцитов, не имеющие специфических антигенных рецепторов, что не позволяет отнести их к T или B – популяциям. Эти клетки обладают значительным функциональным разнообразием, делятся в зависимости от поверхностных маркеров, факторов транскрипции и продуцируемых цитокинов (по аналогии с Th-лимфоцитами) на 3 группы – ILC1, ILC2, и ILC3 и участвуют в патогенезе как аллергических, так и неаллергических воспалительных заболеваний [32]. В процессе развития аллергических заболеваний ILC2-клетки синтезируют цитокиновый профиль, сходный с профилем Th2-клеток. Высокий уровень представленности GATA-связывающего белка 3 (GATA3) в ILC2, стимулирует образование слизи, развитие эозинофилии и формирование скоплений тучных клеток [33]. Нарастающее количество данных о роли ILC2-клеток в развитии аллергии способствует повышению интереса к изучению их функций при проведении АИТ. Так, показано, что проведение АИТ приводит к значительному снижению количества ILC2-клеток периферической крови или подавляет их сезонное повышение у пациентов с аллергическим ринитом по сравнению с контролем [34, 35]. Кроме того, ILC2-клетки способны трансформироваться в ILCreg-клетки IL-10+ под действием ретиноевой кислоты в тканях дыхательных путей [36], а также вносить вклад в процессы иммунорегуляции в кишечнике [37]. Интересно, что другая субпопуляция врожденных лимфоидных клеток – ILC3-клетки экспрессируют лиганд CD40 и, действуя совместно с B-клетками, стимулирует развитие незрелых переходных Breg-клеток, роль которых в развитии толерантности упоминалась выше [1].
Все эти популяции регуляторных клеток в процессе проведения АИТ приводят к формированию единой супрессорной среды, обеспечивающей изменения в реализации гуморального иммунного ответа. Первоначальное временное повышение аллерген-специфических IgE при длительной АИТ сменяется снижением их уровня в периферической крови, что может способствовать долгосрочной клинической толерантности [38]. На фоне преобладания ингибиторных цитокинов и снижения уровня IgE повышается порог активации дегрануляции тучных клеток и базофилов, что происходит уже на раннем этапе десенсибилизации [1].
Одновременно с клеточными механизмами, реализуются гуморальные факторы иммунитета. Происходит раннее переключение активности В-клеток на выработку IgG – антител и, как следствие, увеличение количества IgG4-антител, которые захватывают аллерген до того, как он достигает IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, что является важным механизмом иммунологической толерантности, предотвращающим активацию и дегрануляцию этих клеток. В то же время, имеются подтверждения участия и других подклассов IgG (в частности, IgG2-антител) в механизмах формирования толерантности к аллергенам в процессе АИТ [39]. Конкурентные отношения аллерген-специфических IgE и IgG в процессе связывания аллергена была продемонстрирована в недавнем исследовании [40], показавшем, что увеличение соотношения IgG/IgE путем прямого введения рекомбинантных аллергенспецифических антител IgG является хорошо переносимым и эффективным способом уменьшения выраженности проявлений аллергии.