Флорида тем временем никак не поддавалась усилиям испанцев покорить ее. В середине июля 1526 года Васкес де Айльон выступил из Пуэрто-Принсипе в Санто-Доминго – это была первая экспедиция, которую он возглавлял лично. Флотилию составляли три боевых корабля – флагман «Ла-Бретона», «Санта-Каталина» и «Чоррука», – а также бригантина, перевозившая 500 человек и около восьмидесяти лошадей. Среди спутников Айльона были доминиканец фрай Антонио де Сервантес, фрай Педро де Эстрада и фрай Антонио де Монтесинос, кузен знаменитого проповедника, носившего то же имя. Айльон добрался до реки, которую назвал Иорданом; там «Бретона» села на мель, хотя остальные суда плавали по ней без помех. Тем не менее Айльон решил, что это плохое место для основания колонии, и двинулся дальше на север, к другой реке – по-видимому, на территории нынешнего штата Нью-Джерси. Там Айльон умер, и на этом все его планы завершились. Остальные члены его экспедиции с грехом пополам возвратились в Санто-Доминго.

В эти годы были предприняты и другие путешествия – например плавание Себастьяна Кабота из Ла-Коруньи к реке Ла-Плата и затем к реке Парагвай. Кабот был пилото майор при Каса-де-ла-Контратасьон и разыскивал загадочного великого белого вождя (el gran cacique blanco) этого региона. В эстуарии Ла-Платы он столкнулся с Диего Гарсией, который прибыл туда с аналогичным заданием из Севильи. Они не смогли договориться, в чьих интересах собираются действовать, но тем не менее продолжили экспедицию вместе, оставив небольшой гарнизон в Эспириту-Санто, на месте будущего Буэнос-Айреса. Они проплыли вверх по рекам Парагвай и Пилькомайо, где подверглись ожесточенному нападению и были вынуждены повернуть назад. Вернувшись, они обнаружили, что все испанцы, оставленные ими в Эспириту-Санто, мертвы, а гарнизон уничтожен. Им ничего не оставалось, как вернуться вместе в Испанию, где они затеяли друг против друга судебное разбирательство, которое, как это было свойственно многим тяжбам того времени, так и не пришло к завершению.

Кабот был одним из полудюжины великих людей нового поколения, поколения завоевателей-исследователей. Однако как бы он ни был велик, его положение было никоим образом не сравнимо ни со славой знаменитого покорителя Новой Испании, ни с известностью эстремадурца Писарро, которого ожидала его миссия в Перу.

Хотя ваша добродетельность и порождает во мне великие надежды, страхи не оставят меня до тех пор, пока вы не распрощаетесь с этим несправедливейшим и опаснейшим миром и не удалитесь в монастырь, как в надежную гавань.

Эразм Роттердамский, «De Contemptu Mundi» («О презрении к земному»)

В 1528 году в Испании собрались три величайших человека своей эпохи: Карл, король и император, и двое его наиболее значительных подданных – Эрнандо Кортес, завоеватель Новой Испании, и Франсиско Писарро, будущий завоеватель Перу. Карл по-прежнему находился в состоянии войны с королем Франции Франциском; он послал Бальтазара Мерклина, вице-канцлера империи, призвать немецких властителей вооружаться против этого государства. В Бургосе появились герольды как из Англии, так и из Франции, с объявлением войны во имя сохранения «безопасности и духа христианства». Карл ответил тем, что вызвал Франциска на дуэль, обвинив его в несоблюдении кодекса чести, хранить который они оба клялись. Франциск вызов принял и потребовал установить время и место предстоящей дуэли. Позднее рационально мыслящие советники с обеих сторон отговорили своих монархов от настолько личного испытания судьбы.