В качестве ответной меры в 1523 году пятидесятитысячная русская армия снова отправилась в поход на Казань. Судовую рать возглавили князья Иван Палецкий и Михаил Юрьевич. На ладьях русский отряд (пятитысячный Ертаульный полк, пятнадцатитысячный Передовой полк, десять тысяч Большого полка) спустился вниз по Волге. Однако здесь пути им преградили союзники казанцев – черемисы. В самом узком месте реки они перегородили ее деревьями и камнями. В результате образовалась своеобразная запруда. Когда в нее попало много судов, они стали сталкиваться друг с другом. К тому же с берегов по ним открыли огонь из луков черемисы. Довершили разгром заостренные стволы деревьев, которые черемисы на веревках пускали на скопления русских лодий. От удара такого бревна сразу тонуло до пяти лодий, стоявших борт к борту. В результате на дно пошли многочисленные осадные орудия, пушки. На кораблях началась паника, люди прыгали в воду и тонули. В результате русский флот был полностью разгромлен. После того как битва закончилась и уровень воды опустился, черемисы достали со дна многие из стенобитных орудий, пушки и бочки с порохом. Все это они переправили в Казань в качестве военных трофеев.

Сухопутная часть армии, не зная о судьбе флота, столкнулась с казанским войском на реке Свияге. В упорном трехдневном сражении татарская армия была разбита и бежала в Казань. Таким образом, благодаря победе русской армии удалось избежать тяжелых последствий разгрома русского флота и продолжить продвижение в Поволжье.

Тем не менее Казань так и не была взята. Взошедший на престол после смерти Василия III его малолетний сын Иван IV надолго был отстранен от управления государством, пока в 1547 году не был венчан на царство. Укрепление собственной власти позволило ему провести ряд реформ, прежде всего военную. Укрепление армии дало возможность в конечном итоге решить одну из насущных проблем русской внешней политики – продвижение в Поволжье. После длительной осады в 1552 году пала Казань, а спустя четыре года та же участь постигла и Астрахань. Таким образом, границы Московского царства раздвинулись дальше на восток, а все течение Волги оказалось под контролем русских властей.

После захвата Казани и Астрахани ситуация в волжских и донских степях сильно изменилась. Ослабление позиций Османской империи вызвало сильное беспокойство в Константинополе. Султан Селим II начал готовить поход против России с целью вернуть себе контроль над Астраханью. Наиболее рациональным способом осуществить эту задумку турки видели в экспедиции вверх по Дону до волока, соединявшего две великие реки, а затем спуститься вниз по течению Волги. К этому их подталкивали бывшие астраханские правители Дервиш-Али и Ягмурджи-бек, а также казанские мурзы, стремившиеся всеми силами нанести поражение Московскому царству. Учитывая тот факт, что Османская империя в это время вела активные завоевательные войны на Средиземноморье, план похода на Казань выглядел как продолжение политики защиты и распространения ислама.

Понимая, что предстоит тяжелая кампания, Селим II в 1568 году заключил ряд мирных соглашений. Прежде всего, с императором Священной римской империи Максимилианом, с правителями Ирана и Речью Посполитой. Османам нужен был покой в тылу, чтобы успешно развивать свою восточную политику. Однако попытки привлечь поляков к военному союзу против русских провалились.

Наступление турок в Волжско-Каспийском регионе сталкивалось со встречной политикой Ивана IV, стремившегося всеми силами распространить свое влияние дальше на юг. Султан поступил крайне необдуманно, потребовав от Ивана Грозного выплаты дани, называя его свои конюшим. Ответ Ивана IV был более чем остроумен. Жак Маржерет писал о том, что царь повелел сделать особую шубу из крысьих шкур с мехом чернобурой лисицы, который велел обрить догола. Этот странный дар был отправлен в Константинополь со следующим посланием. Если султан еще раз потребует дани от своего «конюшего», то он обреет его, как обрили эту лисицу, а московским крысам прикажет разорить его страну. После взаимных оскорблений конфликт двух государств был практически неизбежен.