Еще во время своей учёбы в Берлине Вейцман присоединился к сионистскому кружку, вдохновляемому идеями Теодора Герцля по созданию еврейского государства. В 1899 году он уже участвует в работе Второго Сионистского конгресса в Базеле.

У него были некоторые разногласия с Герцлем. Он настаивал на уделении большего внимания культурной работе, демократизации сионистского движения, исследовании путей заселения Земли Израиля с акцентом на кооперативные методы ведения хозяйства. Вейцман выступает с идеей создания еврейского университета в качестве духовного центра сионизма. По его инициативе в программу Всемирной сионистской организации после Пятого Сионистского конгресса был включён пункт о национальном воспитании. Он был против образования еврейского государства в Британской Африке. Ему удаётся убедить лорда Бальфура, будущего британского министра иностранных дел, в правоте идеи еврейского национального дома на Земле Израиля. Он сказал Бальфуру: «… Иерусалим у нас был, когда на месте Лондона были еще болота».

После смерти Герцля в 1904 году Вейцман постепенно превратился в главного представителя мирового сионизма.

В отличие от Герцля, умело общавшегося с мировыми лидерами, но не с простыми людьми, Вейцман находил общий язык и с теми, и с другими.

Вейцман впервые посетил Палестину в 1907 году. Впечатления от этого визита заставили его удвоить усилия по пропаганде идей заселения Земли Израиля.

Сионистская организация в целом заняла в Первой мировой войне нейтральную позицию. Вейцман проявил себя замечательным ученым-химиком. Он завоевал доверие британских властей, организовав по заказу Адмиралтейства массовое производство воспламеняющегося элемента боеприпасов. Его жидкий ацетон сыграет во время войны важную роль в снабжении британской армии боеприпасами. Он смог добиться возросшего интереса правительства Великобритании к сионизму.

Когда Турция вступила в войну на стороне Германии и Австрии, Вейцман увидел в этом благоприятную возможность для поддержки Англией еврейского национального очага. Он призвал Францию и Англию разделить Ближний Восток, как только он будет освобожден после столетий османского ига.

В декларации Бальфура было объявлено о благосклонном отношении британского правительства к восстановлению еврейского национального очага в Палестине.

Декларация Бальфура способствовала тому, что Вейцман стал наиболее популярным среди лидеров сионистского движения и одним из признанных вождей еврейского народа в целом. В 1918 году он возглавил Сионистскую Комиссию, направленную британским правительством в Палестину для оценки перспектив её будущего заселения и развития.

На Сионистской конференции 1920 года в Лондоне Вейцман избран председателем Сионистской организации. Он занимал этот пост до 1931 года, а затем снова с 1935 по 1946 год.

Лидеры арабов Палестины взяли курс на активное сопротивление еврейской иммиграции. Сопротивление это принимало формы вооружённых нападений и погромов. В конце 1930-х годов английские официальные лица, столкнувшиеся с возражениями арабов и французов и опасавшиеся, что ближневосточные правители поддержат нацистскую Германию в грядущей войне, постепенно отошли от «Декларации Бальфура» и в 1939 году приняли печально известную «Белую книгу» об отказе Британии от поддержки сионистов, жёстко регламентирующую еврейскую иммиграцию в Палестину на ближайшие пять лет (не более 75 тысяч человек) и запрещающую дальнейшую еврейскую иммиграцию и продажу земли евреям, «если арабы Палестины будут возражать против иммиграции». Великобритания, по сути, отказывалась выполнять свои обязательства в отношении еврейского народа. Провозглашение такой политики в период распространения нацистского господства в Европе, на пороге Второй мировой войны, когда началось массовое бегство евреев из Европы, помешало предотвратить холокост.