Радзивиллы были протестантами, кальвинистами, и в Слуцке не была введена уния.

В 1610 году в Слуцке при Преображенском монастыре было создано объединение горожан – братство, просуществовавшее до конца XVIII века. Одной из главных целей братства было развитие белорусской культуры. При братстве были открыты больница, типография, школы с белорусским языком. Кроме Преображенского работало и Успенское братство.

В Слуцке были развитии ремесла – ткачество, вышивание, резьба по кости и дереву, гончарное дело, ювелирное искусство, иконопись, живопись.

В первой половине XVII века Радзивиллы превратили Слуцк в первоклассную крепость.

А. П. Грицкевич писал в книге «Древний город на Случи», изданной в 1985 году в Минске: «Внутреннюю крепость по-прежнему составляли Верхний и Нижний замок в центре города. Эта крепость отделялась от кварталов Старого города не только речкой Бычком, но и каналом, специально выкопанным для обороны замков. Уровень воды в канале регулировался плотинами. Верхний замок представлял собой сооружение круглой формы и в 1728 году занимал площадь в полтора гектара. Через ров был перекинут подъемный мост с перилами, который вел к входным замковым воротам. Над воротами была высокая башня, а на ней часы, которые были видны в городе.

Нижний замок имел форму неправильного четырехугольника площадью в 1,9 га. Он также был окружен валом и деревянными оборонительными сооружениями.

В Новом городе находился Новый замок (цитадель), перестроенный в 1655 году. Он имел форму квадрата с четырьмя бастионами на углах квадрата. На бастионах были построены башни. Бастионы выступали из общей линии укреплений. Цитадель входила в систему внешних укреплений Слуцка и занимала площадь в 1,1 га. Она была окружена рвом, соединяющимся со Случью. Сюда можно было попасть через подведенный мост и двое ворот.

Вся территория Старого и Нового города была окружена оборонительными сооружениями – земляным валом, рвом с водой и бастионами. Окружность городских укреплений занимала более 3,8 километра. В город можно было войти только через четверо укрепленных ворот: в Старом городе – Виленские, Копыльские и Островские с «башней», а в Новом – Новомейские. Перед воротами через ров были перекинуты подъемные мосты, поднимавшиеся и опускавшиеся на цепях. В воротах всегда стояла охрана. Солдаты гарнизона охраняли и городской вал.

Из цитадели размером 250 на 250 метров в разные стороны вели подземные ходы. Гарнизон кроме солдат Радзивилла состоял из наемников – венгров, немцев, шведов. Гарнизон был хорошо вооружен, имел много пушек и мортир.

В период Освободительной войны 1648–1654 годов под руководством Богдана Хмельницкого казаки в августе 1648 года осадили Слуцк. Гарнизон отбил несколько штурмов. В сентябре 1648 года к осажденным подошел казацкий отряд Горкуши. Осада стала еще более плотной. Радзивилл прислал подкрепления Слуцку и повстанцев рассеяли.

В 1652 году Слуцку вторично было пожаловано Магдебургское право – королем Яном-Казимиром.

Благодаря тому, что Радзивиллы так укрепили Слуцк, город в XVI веке не смог взять никто.

Во время русско-польской войны 1654–1667 годов 2 сентября 1655 года 20 000 московских стрельцов под началом князя Трубецкого обложили Слуцк. Неделю Трубецкой осаждал Слуцк, 6 сентября отошел к Несвижу, где соединился с 5-тысячным отрядом казаков Ивана Золотаренко, и осада Слуцка продолжилась.

Трубецкой предложил гарнизону сдаться, на что получил ответ, что «Слуцк можно добыть только кровью». 30 сентября войско Трубецкого ушло от Слуцка.

От большого пожара 1669 года весь центр Слуцка выгорел, вместе с торговыми рядами. Город восстановили. В этом же году княгиней Слуцкой стала дочь князя Богуслава Радзивилла – Людовика Каролина (1667–1695), которой тогда было 2 года от роду. Княгиня всю жизнь прожила в Германии, а Слуцком и другими землями Радзивиллов управлял старший эконом Станислав Незабытовский – с 1682 по 1714 год.