На юге Руси не давали покоя хищные набеги Золотой Орды, Казанского, Крымского и Астраханского ханств. Особенность состояния этих государственных образований заключалась в неустойчивости их внутренней власти, которая переходила из рук в руки в случаях смерти или ослабления верховного правителя, а также в государственных противоречиях между ними, приводивших к междоусобным войнам. Однако появление любого внешнего противника, например в лице Московского государства, Польши или Литвы, всегда содействовало сплочению ханств и выставлению общего войска против внешнего врага. Эти особенности были поняты и использованы Иоанном III: не вступая в конфликт ни с одним из ханств, отслеживая их противоречия, он сталкивал между собой претендентов на трон, провоцировал раздоры между ханствами, использовал силу против одного из ханств лишь в крайнем случае и только в союзе с другими. Такая политика помогла ему полностью ликвидировать Золотую орду и максимально ослабить другие ханства, а самое главное – сделать их союзниками в борьбе с Литвой и Польшей. Эти принципы внешней политики были переданы и преемникам Иоанна III, что позволило в дальнейшем его внуку, Иоанну IV, окончательно ликвидировать Казанское и Астраханское ханства.

При Иоанне III началось установление связей с европейскими государствами, где он проявлял себя искусным политиком, дипломатическими средствами достигая преимуществ, не жертвуя русскими обычаями и православной верой. Наглядный пример этому – женитьба на византийской принцессе Софье Палеолог, которую организовал римский папа с целью распространения католического влияния на Русь (в это время в Риме находилась семья Византийского императора Палеолога, куда она бежала после взятия Константинополя турками). Однако Софья, православная по вере, активно действовала во благо Московского государства. По её инициативе приглашались иностранные мастера, ими были построены в Кремле Грановитая палата и Успенский храм, с её подачи в Московском государстве был принят византийский герб в сочетании с московским Георгием Победоносцем, образована государственная структура с введением придворных чинов и обычаев Византийской империи. Её стараниями царский двор обрёл ту свою пышность, которую мы привыкли ассоциировать с русским самодержавием. И это поднимало авторитет Московского государства в глазах иноземцев.

Всей своей деятельностью Иоанн III заложил основы русского государства, им была построена страна со своей структурой, законами и направлением развития на два следующих века.

Василий III, сын Иоанна III, правил достаточно успешно 30 лет, продолжая дело отца, используя его методы правления. Не прекращал воевать с Литвой за возврат западных русских земель, вёл борьбу с Крымом и другими татарскими ханствами за безопасность восточных рубежей и полностью ликвидировал самостоятельность удельных княжеств, а также республик Новгорода и Пскова.

Первая жена Василия III была бесплодной, поэтому уже в конце своего царствования он развёлся с ней и женился вторично на Елене Глинской. У них родился сын Иоанн, который как старший наследник (был ещё второй сын, Юрий, на два года моложе Иоанна, он умер в 1564 году), после смерти Василия III стал властителем Московского государства под именем Иоанн IV. В то время ему было всего три года.

По завещанию отца, Иоанн IV должен был находиться под опекой матери до пятнадцатилетнего возраста, но мать умерла после четырёх лет очень строгого правления, и опекунами стали бояре, назначенные Боярской думой. Восемь лет их опекунства прошли в борьбе между ними за власть, что, помимо жёсткости его матери, наложило отпечаток на характер Иоанна IV.