В 1850 г. он был удостоен от Академии Художеств звания «учителя рисования в гимназиях» и награжден малой серебряной медалью; а в 1855 г. за два портрета с натуры дочерей Геркена получил звание «неклассного художника». В 1858 году Пукирев окончил обучение в Училище Живописи и Ваяния и получил звание «свободного художника». В 1860 году за картину «Татьяна» (по другим сведениям за портретный этюд «Девушка») был удостоен звания «академика по живописи исторической и портретной». 27 сентября 1861 г. он был принят преподавателем в Московское училище Живописи и Ваяния, в котором трудился вплоть до 1873 года.

В 1862—1863 годах Пукирев исполнял много заказных портретов. Свою самую известную картину «Неравный брак» он написал в 1862 (или в 1863) году и впервые представил зрителям на осенней академической выставке в 1863 году. За этот период времени из исполненных им работ известны следующие: «Мальчик с собакой»; «Мадонна», копия с Батони (1850 г.); «Прометей» (1852 г.); «Киевлянин», этюд с натуры (1854 г.); портрет с натуры знаменитого актера М. С. Щепкина, напечатанный в Литографии Каткова в 1857 году; «Мальчик – разоритель гнезд» (1858 г.); «Девушка», этюд с натуры (1860 г.).

Кроме того, им было выполнено девять образов для церкви во имя Святой Троицы, в Грязях, в Москве, по заказу Е. В. Молчанова и два образа для церкви в имении Нарышкиной (1860—1861 гг.). Также им написан был портрет Предводителя Тверского дворянства А. М. Полторацкого, для местной гимназии (1860—1861 гг.). Алексей Маркович Полторацкий сыграл важную роль в формировании Тверского ополчения в 1812 году. И портрет Предводителя Калужского дворянства, бывшего боевого офицера участника войны с Наполеоном Федора Сергеевича Щукина (1862—1863). Портрет был выполнен по заказу калужских дворян для Дворянского Собрания.

Картина В. В. Пукирева «Неравный брак».

Но главным творением художника, безусловно, является картина «Неравный брак». Из биографии Пукирева известно, что в 1862 году благодаря материальной помощи своего друга московского коллекционера Александра Александровича Борисовского художник впервые выехал за границу, где пробыл с 19 октября 1862 по 19 января 1863 г. Получается, что картина «Неравный брак» создавалась именно в это время, или же писалась очень быстро по возвращению в Россию в 1863 году. Еще одна интересная деталь: до экспозиции на выставке А. А. Борисовский уже заранее приобрел эту картину (она была выкуплена у него П. М. Третьяковым лишь в 1871 году за 1500 рублей – очень большую для тех лет сумму).

Среди не очень выразительных картин (за исключением, пожалуй, «Тайной вечери» художника Ге), представленных на выставке, произведение Пукирева «Неравный брак» произвело тогда эффект сравнимый с внезапно разорвавшейся бомбой. Его творение моментально заметили и почти единогласно высоко оценили все авторитетные художники, критики и издательства. Пожалуй, лишь журнал «Искра» в статье «Расшаркивающееся искусство» упрекнул художника в излишней сентиментальности, якобы снижающей художественное восприятие и недостаточную социальную остроту.

По словам Репина, картина Пукирева «много крови испортила ни у одного старого генерала». Высоко отозвался о ней и В. В. Стасов, назвав «одной из самых капитальных, но вместе и самых трагичных картин русской живописи». «Неравный брак» принес Пукиреву не только звание профессора (Совет Академии художеств на заседании 27 августа 1863 года единогласно признал Пукирева «профессором живописи народных сцен»), но и всероссийскую известность.

Полотно художника с успехом экспонировалось и за рубежом, в частности на Парижской Всемирной выставке (1867). Значительно улучшилось и его материальное положение (хотя очередной выезд за границу с 1 мая по 1 августа 1864 года вновь спонсировал все тот же Борисовский). Картина имела также некое мистическое воздействие: некоторые женихи и невесты после ее просмотра отказывались вступать в брак. Так, известный историк Н. И. Костомаров откровенно признался, что решил не жениться на молоденькой невесте после увиденной картины Пукирева. «Неравный брак» стал выстрелом в бессмертие, попаданием в десятку, о чем мечтает каждый стрелок, устремленный к победе.