Как пишет историк Устрялов, охранные грамоты были заверены Алексеем Адашевым, самым могущественным советником Ивана IV. Владение подобными документами было необычным явлением для того времени. Во всей России не было больше ни одной семьи, которая могла бы сослаться на такую грамоту.

Постепенно Аника собрал библиотеку из двухсот шести прекрасно иллюстрированных томов. Из Москвы он привёз для своей библиотеки ещё два тома: сочинения Дионисия Ареопагита и Афанасия Антиоха. Во время долгих северных зим книги были для него источником утешения и отдыха.

Аника разработал план (об этом свидетельствует один из ранних историков) присоединения к Российской Империи Сибири, которая была так близко и с которой у него было так много связей, или хотя бы её части; «таким образом он осуществил бы великое дело и послужил бы царю и отечеству». Аника втайне обсудил этот план со своими сыновьями и искал пути и средства достижения своей цели. Однако его плану не удалось осуществиться.

Аника Строганов был женат дважды. Его первая жена Мавра умерла в 1544 году в Сольвычегодске. После смерти своей второй жены в 1567 году в Камгорте он не желал больше жить на Каме и вернулся в Сольвычегодск, где жил у своего младшего сына Семёна. Прошло совсем немного времени, и Аника «почувствовал груз своих лет и общее изнеможение». Он ушёл в монастырь, где взял себе имя Эозаф. Вскоре после этого он заболел и умер в 1570 году в возрасте почти восьмидесяти одного года. Аника Строганов заложил серьёзную основу для дальнейшего неуклонного развития России на ближайшие триста лет.

Несмотря на то, что Григорий и Яков тоже принимали участие в работах по закладке и строительству городищ и в других важных делах, при жизни своего отца они играли во всём этом лишь скромную роль. Когда Аника уехал с Камы, они взяли на себя управление вновь приобретёнными областями. После его смерти они передали различным монастырям, например, в Пискорке, большие дары в виде землевладений в память об умершем отце и о членах семьи Строгановых.

Принадлежавшим им землям стали грозить новые опасности. Владения Строгановых в Перми всё чаще подвергались нападению со стороны монгольских и остяцких кочевых племён. Военной силы для защиты таких обширных владений было недостаточно.

Трудности усугубились ещё тем, что восстали местные жители – татары и черемисы, недовольные тем, что в 1572 году были ограничены их права на рыбную ловлю и охоту на пушного зверя. Восставшим удалось привлечь на свою сторону остяков, башкир и бунитов. Вначале они заманили в ловушку и убили русских торговых купцов, которые направлялись к Строгановым, затем восставшие напали на имения Строгановых и на поселения в районе Большой Перми, разграбили речные суда, стоявшие на Каме, убив при этом семьдесят семь человек. Григорий и Яков, которых эти события застали врасплох, собрали войска под командованием надёжных людей и двинули их против черемисов. Бунтовщики сдались, некоторые заложники были переданы наместнику царя в Перми.

Теперь Строгановы были вправе просить у царя разрешения не только защищать себя от нападений, но и самим продвинуться дальше на восток. Они сообщили царю о том, что непокорные черемисы нашли поддержку «у нашего врага, сибирского хана Кучума».

Хан запретил остяцким, вогульским, югорским племенам под угрозой смертной казни платить Москве ясак (дань). «Брат» хана Мехмет-Куль раньше уже брал в плен большое число остяков, союзников Строгановых, и убивал их. Его людьми был пойман посланник царя, в то время как он направлялся к киргизам, которые затем снова скрылись за каменной грядой.