Благодаря создавшимся новым условиям задачи византийской политики изменились. Она должна была противодействовать стремлениям Гогенштауфенов присоединить Италию, которая, с точки зрения Фридриха Барбароссы, должна была признавать его власть. Византийская дипломатия стала деятельно работать в новом направлении. Мануил, желая порвать отношения между Фридрихом и папой, искал у папского престола поддержки в своей борьбе с Фридрихом и соблазнял папу перспективой возможной церковной унии восточной церкви с западной. Вызвав борьбу между папой и германским государем, Мануил надеялся «восстановить Восточную империю во всей полноте ее прав и уничтожить аномалию, которая представлялась его взору в виде Западной империи»[131]. Однако эти переговоры не удались, так как папы вовсе не желали попасть в зависимость от одного императора к другому; наоборот, упоенные теократическими идеалами папы XII века сами хотели достичь верховенства над императором византийским.
Когда открылась борьба между Фридрихом Барбароссой и североитальянскими городами, Мануил деятельно помогал последним денежными субсидиями. Разрушенные Фридрихом стены Милана были восстановлены при помощи византийского императора. Особенно деятельны были его сношения с Генуей, Пизой и Венецией, которая под угрозой немецкой опасности снова обратилась к Византии. Но Мануил, может быть, желая из-за недостатка средств воспользоваться громадными богатствами венецианских купцов на территории его государства, неожиданно велел арестовать всех находившихся в Византии венецианцев и конфисковать их имущество. Возмущенная Венеция отправила против Византии флот, который, однако, из-за эпидемии должен был вернуться без большого успеха. По всей вероятности, при жизни Мануила добрые отношения между Венецией и Византией восстановлены не были.
Желая ответить на византийскую политику в Италии тем же, Фридрих Барбаросса вступил в сношения с самым опасным врагом Византии на востоке, с иконийским султаном Кылыч-Арсланом, и убеждал последнего напасть на греческую империю в надежде, что малоазиатские затруднения отвлекут Мануила от европейских дел.
Между тем ситуация в Малой Азии становилась все более угрожающей. В Киликии, которая была завоевана Иоанном Комнином, вспыхнуло восстание под предводительством Тороса. Две армии Мануила, посланные против Тороса, потерпели поражение. Ситуация стала еще более тревожной, когда Торос вошел в союз со своим бывшим врагом, князем Антиохийским Рено Шатийонским. Они выступили против греков вдвоем. В то же самое время Рено осуществил успешный морской набег на Кипр. Мануил прибыл в Киликию лично. Его прибытие оказалось столь неожиданным, что Торос едва не попал в плен и бежал. В 1158 году Мануил снова стал хозяином положения в Киликии. Торос подчинился императору и был им прощен. Теперь настала очередь Антиохии.
Рено Шатийонский, понимая, что он не в состоянии противостоять византийским войскам, решил добиться прощения Мануила. Император был в Мопсуестии (Мамистра крестоносцев) в Киликии. Рено «появился там как проситель перед Великим Комнином»