Заключение перемирия с Литвой, конечно, развязывало Москве руки для действий против татар. Впрочем, против самого злейшего нашего врага Магмет-Гирея Крымского действовать не пришлось. С помощью ногайского мурзы Мамая он завоевал царство Астраханское, жившее в мире с Москвой, но затем сам Мамай вероломно убил Магмет-Гирея и вторгся со своими ногаями в Крым, произведя там сильнейшие опустошения, в то время как другой союзник Магмет-Гирея – Евстафий Дашкович – сжег принадлежавший крымцам Очаков и многие татарские улусы около устьев Днепра. После убиения Магмет-Гирея на ханский престол в Крыму был возведен турецким султаном брат убитого – Сайдет-Гирей.

Ввиду описанных происшествий в Крыму Василий Иоаннович обратил все свои силы против Саип-Гирея Казанского, вероломно убившего московского посла и пленившего всех наших купцов. Летом 1523 года государь лично отбыл из Москвы в Нижний Новгород, откуда отправил воевод под Казань. Они вернулись благополучно и привели множество пленных.

При этом по приказанию великого князя в устье реки Суры на Казанской земле наши воеводы срубили город Васильсурск, ставший как бы передовым оплотом Москвы для всех последующих действий против Казани. Это была чрезвычайно важная мера, которую сразу же оценил и митрополит Даниил, говоря, что новопостроенным городом государь возьмет затем и всю Казанскую землю.

Летом следующего, 1524 года Василий Иоаннович отправил под Казань новую рать, более 150 тысяч человек, под начальством князя Ивана Бельского. Саип-Гирей испугался и убежал в Крым к брату Сайдет-Гирею, а в Казани оставил своего самого младшего брата – Сафа-Гирея. Однако, несмотря на большие силы, русским вследствие неудачных действий князя Бельского не удалось взять Казани, почему Василий и согласился на то, чтобы в ней остался ханом Сафа-Гирей в качестве его подручника. Сафа-Гирей сидел в Казани спокойно до 1529 года, но затем нанес сильное оскорбление московскому послу; вследствие этого в 1530 году Василий двинул к Казани новую рать – судовую и конную; последней начальствовал знаменитый князь Михаил Глинский, успевший наконец заслужить прощение великого князя. 10 июля произошел сильный бой, в котором русские одержали полную победу и начали добывать уже самый город. Тогда из него вышли трое знатных казанцев и стали просить мира. Государь согласился на мир и оставил в Казани по-прежнему Сафа-Гирея; скоро, однако, сами казанцы, видя, что Сафа-Гирей своими кознями против Москвы может вызвать новый поход великокняжеской рати, изгнали его от себя и попросили себе из рук московского государя нового хана. Тогда Василий дал им нашего служилого царевича Еналея, младшего брата уже сидевшего у них Шиг-Алея. Еналеем были довольны в Москве, но назначением его был обижен старший брат Шиг-Алей, получивший от государя после своего изгнания из Казани Серпухов и Каширу; он начал пересылаться с Казанью и другими местами без ведома великого князя; однако его изобличили и сослали на Белоозеро.

Так благодаря удивительной настойчивости и твердости Василия Иоанновича ему удалось опять привести Казань в полное подчинение Москве. При этом, чтобы обезопасить на будущее время своих купцов от варварских захватов со стороны казанцев, он запретил им ездить на богатейшую ежегодную ярмарку в Казань, а приказал им съезжаться в новооснованном городе Васильсурске. Это распоряжение вызвало вначале большую заминку в торговле, но затем повело к созданию известной ярмарки в Макарьеве на Волге, перенесенной впоследствии в Нижний Новгород.

Пересылка между Крымом и Москвой, после того как султан назначил в Бахчисарай ханом Сайдет-Гирея, продолжалась, причем крымцы были по-прежнему наглы в своих требованиях, а послы Василия по-прежнему мало склонны к таким уступкам, которые могли бы иметь хотя слабый вид зависимости Москвы от Крыма. «В пошлину никому ничего ни под каким видом не давать, – наказывалось московскому послу, отправлявшемуся к Сайдет-Гирею, – кроме того, что послано к нему в подарках или что посол от себя кому даст за его добро, а не в пошлину. В пошлину ни под каким видом ни царю, ни царевичам, ни князьям, ни царевым людям не давать. Если бросят перед послом батог и станут просить пошлины у батога – не давать, а идти прямо к царю чрез батог; если у дверей царевых станут просить пошлины – и тут ничего не давать; пусть посол всякий позор над собой вытерпит, а в пошлину ничего не должен дать…»