Посольство, присланное римским императором Александром Севером с целью переговорить о мире и дружбе, было демонстративно отослано Ардаширом. Затем царь царей отправляет посольство из четырехсот человек персов, «самых высокорослых, разукрашенных драгоценными одеждами и золотом, а также блещущих убранством коней и луков» [3] к Александру, думая поразить римлян видом и обличьем персов. Ардашир требовал оставить Сирию и всю Азию и «предоставить персам владеть всеми землями вплоть до Ионии и Карии» [3]. Римский император соответственно был разгневан. Послы схвачены и отправлены во Фригию, где были расселены в предоставленных им поместьях, получив запрет на возвращение в Персию. Война с Римом была неизбежна. Один из авторов «Жизнеописаний августов», Элий Лампридий писал, что Ардашир противопоставил римлянам сто двадцать тысяч панцирных всадников, семьсот слонов и тысячу восемьсот серпоносных колесниц. Война с Римом шла с переменным успехом. По сведениям Геродиана, одна из армий Севера сумела добиться побед в Армении, зато другая, посланная в Месопотамию, была разбита персами наголову, а третья возглавляемая самим императором, сильно пострадала от болезней. Однако потери были велики с обеих сторон. Как свидетельствует Лампридий, по окончании кампании Ардашир выкупил у римлян пленных, так как «персидские цари считают позором для себя, чтобы их подданные были где-то рабами» [2]. После небольшого перерыва военные действия вновь возобновились. В правление нового римского императора Максимина I Фракийца (235–238 гг.) персы овладели рядом городов римского Востока, среди которых были Нисибин и Карры [4, c. 60].

Преемник Ардашира Шапур в первой войне (241–242 гг.) против Рима захватил богатую Антиохию и дошел до берегов Средиземного моря. Второй поход царя царей против Рима (256–259 гг.) был еще более удачным: в плен был взят римский император Валериан с большим количеством войск, что было единственным случаем за всю историю римско-персидских войн. Пленные были использованы на постройке плотины и шлюза на реке Карун. Остатки построенных пленными римлянами сооружений сохранялись вплоть до XIX в. и были известны под названием «Плотины цезаря» (Банже кайсар) [7, c. 26]. Умер император в плену. Этому событию в истории Ирана придавалось большое значение. В память о выигранных кампаниях Шапур приказал выбить неподалеку от Бишапура грандиозный скальный рельеф, изображавший триумф над римскими императорами. В одной из сцен этого рельефа под копытами коня шахиншаха лежит один римлянин (Гордиан III), другой стоит коленопреклоненным (Филипп Араб), а третьего (Валериана), шах ведет за собой за руку. Еще на одном рельефе, в Накше Рустаме, между высеченными в отвесной скале гробницами древних персидских царей, Шапур повелел изобразить Валериана или Филиппа в позе просителя, преклонившего колено [4, c. 68].

О роли и значении побед персов над римлянами также свидетельствует тот факт, что по итогам одной из побед Шапура I над войском императора Гордиана III был основан город Пероз-Шапур (Победа Шапура).

Дальновидная политика Ардашира и Шапура превратила Иран в мощное и сильное государство на Переднем Востоке. Новая династия сумела четко определить внешнеполитические задачи Ирана, противопоставив единое и целое государство раздробленности Аршакидов. Опираясь на идеи национального прошлого иранского народа, Ардашир и Шапур приступили к активным действиям в Западном направлении.

Нередко иранские войска одерживали победы над римлянами, однако никогда им не удавалось закрепиться на временно оккупированных территориях. Дело в том, что в Иране не было постоянного войска, как скажем в Риме, а конное ополчение после захвата богатой добычи и пленников стремилось поскорее вернуться домой. Постоянная регулярная армия в Сасанидском Иране будет создана позже при царе Хосрове. Однако античные авторы отмечают целый ряд таких достоинств персидского войска, как его военная организация, жесткая дисциплина, постоянные военные упражнения, хорошее вооружение, что делало персов «грозными даже для очень больших армий» [5]. Как писал Прокопий Кесарийский, римские новобранцы «приходили в ужас при одном имени персов» [5]. Решения о начале крупномасштабных боевых действий принимались персами на военных советах, чему предшествовала серьезная работа разведчиков [5].