Их просьба была рассмотрена 20 апреля 1767 года: «Рассмотрев прошение Третьякова и Десницкого, в котором они сообщают, что получили приказ отбыть на родину как можно скорее, совет считает возможным обойтись без публичной защиты ими их диссертаций (как было решено на прошлом совете) и, будучи удовлетворен теми знаниями в области гражданского права, которые они выказали, отдает распоряжение, чтобы вице-канцлер присудил им степень доктора права, когда сочтет это удобным». Таким образом, Десницкий и Третьяков стали первыми иностранцами, получившими эту ученую степень в университете Глазго.

н июня 1767 года Десницкий и Третьяков прибыли в Петербург. Там к их зарубежным сертификатам отнеслись с недоверием и потребовали пересдачи экзаменов по математике и юриспруденции. 13 августа состоялся экзамен, на котором присутствовала сама императрица Екатерина II. Из протокола заседания становится ясно, что Десницкий прошел экзамен успешно, и уже 17 августа 1767 года ему было поручено читать студентам «римское право по институциям, с применением к русскому праву отдельных законов».

Десницкий с воодушевлением приступил к работе. Первым делом он решил добиваться права читать лекции на русском языке у куратора Московского университета В.Е. Адодурова. Сначала Десницкий читал свой курс, как было принято, на латыни, а с 1768 года – на русском языке. 8 мая 1768 года ему было присвоено звание «экстраординарного профессора», которое уже давало право принимать участие в заседаниях университетской конференции, а спустя шесть лет он стал «ординарным профессором». Пост профессора юриспруденции Московского университета С.Е. Десницкий занимал с 1768 по 1787 год.

Для работы со студентами Семен Ефимович потребовал выписать 25 экземпляров «Corpus juris civilis» с различными комментариями: по его мнению, студенты должны были судить о римском праве не по пересказам преподавателей, а по первоисточникам. Он добился учреждения кафедры русского законоведения и возглавлял ее с 1773 года, а после разделения кафедры на теоретическую и практическую стал первым преподавателем курса русского права, которое фактически сам и создал. Десницкий настоял, чтобы русскому праву было отведено одно из главных мест в учебной программе. Кроме того, в 1783–1786 годах Десницкий преподавал в Московском университете английский язык; им же была составлена грамматика английского языка для русских студентов.

В 1783 году С.Е. Десницкий был избран действительным членом только что созданной Российской академии наук. От Академии он был привлечен к работе над «Российским словарем»: ему было поручено сделать выборку и дать толкование юридических терминов из основных сводов российских законов. Эти толкования использовались многими последующими поколениями русских историков и юристов и оказали большое влияние на развитие русского права.

Принимал Десницкий участие и в работе Вольного российского собрания, основанного при Московском университете в 1771 году. Он придавал также большое значение изданию материалов судебных архивов. Переводил труды английских ученых с подлинников, а не французских аналогов, как это делалось ранее. Так, он перевел «Истолкования английских законов» У. Блэкстона и снабдил их своими комментариями.

В 1787 году Семен Ефимович серьезно заболел и вышел в отставку, а через два года, 15 июня 1789 года, скончался в Москве.

С.Е. Десницкий разработал свою теорию происхождения государства. Вслед за А. Смитом и Дж. Милларом он считал, что власть и государство произошли не в результате «общественного договора», а из появления собственности и необходимости ее защиты – главной обязанности верховной власти. На основании этого Десницкий указывал, что права человека начинаются с прав обладания собственностью.