Пополняя свою богатую картинную галерею, о которой ходили легенды, маркиза как заказчица была строга, а порой привередлива, диктуя свою волю, с чем мог смириться только работавший на нее молчаливый Андреа Мантенья, не обращавший особого внимания на ее причуды. Несмотря на неуживчивость и сварливый характер, он проработал полвека на правителей Мантуи, прославив их и город своим искусством.

Оценив мастерство Джованни Санти, разборчивая Изабелла д’Эсте умудрилась поначалу проглядеть его подросшего сына Рафаэля Санцио и подключилась к охоте за его картинами, когда слава урбинца достигла апогея, но было уже поздно. Многие приглашенные мастера, не выдержав ее диктата и капризов, покидали Мантую. Например, Леонардо да Винчи, нарисовав вначале углем и сангиной известный профильный портрет Изабеллы д’Эсте, не смог ужиться при мантуанском дворе и покинул безутешную маркизу, несмотря на все ее слезные просьбы и заклинания остаться.

Что же касается Джованни Санти, он вошел в круг доверенных лиц нового правителя Урбино. На него было возложено общее руководство художественным оформлением дворца, для чего он привлек к делу давнего приятеля талантливого скульптора Амброджо Бароччи. На Санти лежала также обязанность оформления костюмированных балов и театральных феерий, в чем проявились его незаурядные способности режиссера, декоратора и костюмера. Помимо прочего он отвечал за организацию рыцарских турниров, большим любителем которых был молодой герцог Гвидобальдо, несмотря на врожденную болезнь суставов и смещение шейных позвонков.

В 1490 году по заказу сестры правителя Джованны Фельтрия Санти написал большую картину «Благовещение» (Урбино, Дом музей Рафаэля) по случаю долгожданного рождения единственного сына Франческо Мария делла Ровере, появившегося на свет после рождения двух дочерей. В связи с шумным успехом картины на Санти посыпались другие заказы. И сколь ни была сильна конкуренция, его искусство оказалось востребованным во многих городах не только родной Анконской Марки, но и соседней Умбрии.

При жизни старого герцога Санти не раз приходилось сопровождать его в поездках, в ходе которых он смог увидеть работы многих замечательных современников, принесших мировую славу итальянскому искусству, включая Леонардо да Винчи, Мантенья, Пьеро делла Франческа, Боттичелли, Перуджино, Мелоццо да Форли, Липпи, Синьорелли, Беллини. Со многими из них он был знаком лично, а с некоторыми его связывала творческая дружба, о чем говорится в упомянутой рифмованной хронике:

Мастерская Джованни Санти обрела известность, занимая главенствующее положение среди других в городе. Обычно в таких мастерских писались не только портреты, обетные картины, алтарные образы и хоругви, но и расписывались cassoni – свадебные сундуки, неотъемлемая часть приданого невесты, и прочая мебель. Там же золотились различные предметы быта и конские сбруи. Не обошлось без помощи старого отца Санте, мастера на все руки, благодаря которому появился столярный цех по изготовлению багетных рам для картин и обрамления зеркал, основным поставщиком которых была Венеция. В мастерской производились также всевозможные поделки в стиле традиционных народных промыслов, пользовавшиеся большим спросом.

К Санти часто захаживали местные толстосумы, разбогатевшие на оптовой торговле и строительных подрядах. Эти нувориши ни в чем не хотели уступать знати и стали чуть ли не главными заказчиками предметов роскоши. Работы прибавлялось, и пришлось нанять новых подмастерьев. Так под началом Санти оказался молодой парень по имени Эванджелиста из соседнего городка Пьян ди Мелето, тут же получивший, как тогда было принято, прозвище Пьяндимелето. Это была довольно загадочная личность, сыгравшая поначалу определенную роль в судьбе юного Рафаэля и введшая в заблуждение самого Вазари. Новый подмастерье был по натуре молчалив и не любил досужих разговоров, чем грешили товарищи по цеху. Он проявлял завидное упорство в работе, был трезвенником. На него, как посчитал хозяин мастерской, часто бывавший в разъездах по соседним городам в поисках заказов, можно было целиком положиться и доверить дело.