Важнейшее значение в активности антиноцицептивной системы играют опиаты и опиатные рецепторы, которые представлены на разных уровнях ЦНС. Высокая плотность опиатных рецепторов обнаружена в задних рогах спинного мозга, в среднем мозге, таламусе, в лимбических структурах переднего мозга. Эндогенные опиатные пептиды (энкефалин, эндорфин, динорфин), как и проникающие в спинной мозг извне, взаимодействуют с опиатными рецепторами всякий раз, когда возникают надпороговые болевые стимулы и подавляют их (как, в частности, это происходит при интрадуральном и эпидуральном введении опиатов).

Алгогенными химическими агентами, возбуждающими рецепторы боли, являются серотонин, гистамин, простогландины и другие метаболиты арахидоновой кислоты, ионы калия и водорода, высвобождающиеся при повреждении тканей; кинины, циркулирующие в плазме, и субстанция Р, находящаяся в окончаниях чувствительных волокон, проводящих боль. В клетках УЗК обнаружены субстанция Р, ангиотензин 2, соматостатин, моноамины, динорфин. Возбуждение нейронов задних рогов, отдающих аксоны в медиальный спинно-таламический путь, осуществляется рядом нейропептидов, таких, как субстанция Р, глутамат, нейрокинин, кальцитонингенсвязанный пептид (КГСП), соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид.

Тканевое повреждение генерирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, расщепление предшественников брадикинина и высвобождение из С-волокон пептидов (КГСП, субстанция Р). Согласованный эффект этих высвобождаемых медиаторов лежит в основе признаков воспаления, которое, в свою очередь, способствует увеличению концентраци серотонина, ионов калия и водорода, ещё более повышающих чувствительность периферических окончаний и тем самым вызывающих вазодилатацию и плазменное пропитывание. Клинически это выражается болью и припухлостью.

Для передачи острой и хронической боли крайне важны глутамат (с 4-мя его рецепторами, в том числе АМПА-рецепторами, НМДА-рецепторами и др.) и аспартат. Болевые и неболевые афферентные воздействия первично активируют АМПА-рецепторы. После повреждающей стимуляции вместе с глутатматом может высвобождаться также субстанция Р (одна или с другими тахикининами). Эти нейропептиды в комбинации с активацией АМПА-рецепторов вызывают долговременную постсинаптическую деполяризацию, которая влияет на перемещение ионов магния (в норме блокирующих НМДА-рецепторы) и открытие их каналов, отчего происходит внутриклеточное вхождение ионов кальция, а это способствует центральной гипералгезии. В ситуации хронизации болевого состояния нейрохимические процессы в клетках (ионное равновесие, мембранный потенциал) также приобретают устойчивость, а дисметаболические процессы влияют на экспрессию генов раннего реагирования. Последние, в свою очередь активируют гены позднего реагирования, благодаря чему происходящие события «запоминаются».

Увеличение внутриклеточной концентрации кальция сопровождается его связыванием с кальмодулином, активизацией синтеза оксида азота и последующим его высвобождением. Оксид азота – газ, который относят к нейротрансмиттерам, ответственным за расширение сосудов. Он является также связующим звеном нейротрансмиссии в ЦНС, важной для перцепции боли (гипералгезии), содействует сенсорной трансмиссии в периферических нервах (за счёт его способности к высвобождению КГСП из периваскулярных нервных окончания) и, таким образом, участвует в нейрогенных воспалительных реакциях.

Другой класс рецепторов, влияющих на передачу боли на клеточном уровне – рецепторы тирозинкиназы. Они активируются пептидами типа фактора роста нервов. Это фактор транспортируется в тело нейрона, где он изменяет генную транскрипцию в ядре. В результате в первичных афферентных ноцицептивных нейронах увеличивается синтез субстанции Р и КГСП. В экспериментах введение фактора роста также может вести к гипералгезии за счёт увеличения чувствительности ноницепторов.