С появлением вакцинации возникли и ее противники, в том числе и среди врачей. Появляются карикатуры, нападки в печати, доходившие иногда до абсурда. Так, врач, автор диссертации «О недостатках и вреде коровьей оспы» писал: «У одного ребенка в Пэкгеме организм до прививки был совершенно нормальным; после прививки он превратился в скотский: ребенок стал бегать на четвереньках подобно животному, мычать по-коровьи и бодаться головой. Дочь одной леди начала кашлять, как корова, и вся обросла волосами». Не отставало и европейское духовенство, которое проповедовало, например, что «натуральная оспа – милосердный дар провидения, посланный бедному человечеству: нечестно и святотатственно вырывать из рук Всемогущего подобный дар»; «Соприкосновение со скотом – есть осквернение Творца». Католическое духовенство ожидало по вопросу об оспопрививании указаний от папы. В начале XIX в. при папе Пии VII оспопрививание в Италии было запрещено.

Что касается православного духовенства, в том числе петербургского, то оно ждало распоряжений из Синода. Только некоторые священники называли новый способ прививок «неслыханным фармазонством». Тем не менее в книге Иллариона Чистовича «История Санкт-Петербургской духовной академии» (1857) написано, что в 1798 г. «Св. Синод признал нужным составить в Медицинской коллегии для руководства сельских священников книгу, в которой бы определено было число и существо простонародных болезней, во врачевание коих священникам входить должно, с показанием достаточных примет, степеней и периодов оных».

Высказывания против прививок пугали простых людей, причем особенно смущало название «коровья оспа», и потому в 1811 г. было высочайше повелено впредь именовать коровью оспу «предохранительною». Однако мало было создать надежный метод профилактики натуральной оспы. Следовало еще убедить людей в безопасности прививок. А сделать это было не так просто, учитывая, что большинство населения царской России оставалось неграмотным. В. И. Даль в произведении «Вакх Сидоров Чайкин, или Рассказ его о собственном своем житье-бытье за первую половину жизни своей» пишет: «Мужик не верит предохранительной оспе, не верит пользе от картофеля и других овощей, не верит никакому новому и лучшему порядку в управлении, а готов верить, что предохранительную оспу пустил на свет антихрист, что картофель – порождение сатаны и от него не будет урожая на хлеб…».

Во второй половине XIX в. стали возникать первые антипрививочные организации. В 1866 г. в Великобритании была основана Национальная лига антивакцинации (National Anti-Vaccination League), а в 1879 г. – Американское общество антивакцинации (Anti-Vaccination Society of America). В 1870—1880-х гг. стало появляться большое количество антипрививочной литературы. Противники вакцинации издавали несколько журналов. Основными аргументами движения в то время были неэффективность и небезопасность вакцинации, ущемление прав человека обязательными прививками. Основу движения составляли сторонники альтернативной медицины – гомео патии, хиропрактики, лечения травами.

Известны случаи массового отказа от вакцинации, которые приводили к опасным эпидемическим последствиям. Так, противопрививочная кампания в Стокгольме, мотивированная религиозными причинами, сомнениями в эффективности прививок и защитой прав личности, привела к падению охвата жителей города вакцинацией против натуральной оспы. Привитых было всего лишь 40 % в сравнении с 90 % в других регионах Швеции. В 1873 г. в стране разразилась большая эпидемия натуральной оспы, которая была ликвидирована только благодаря вакцинации как можно большего числа людей. В Монреале в 1885 г. во время вспышки натуральной оспы католическое население под влиянием духовенства отказалось от прививок. Вопреки здравому смыслу была устроена торжественная процессия с молебствием – т. е. созданы благоприятные условия для распространения инфекции. Более трезво настроенные протестанты почти не пострадали от эпидемии, так как сразу же подверглись вакцинации.