С началом исследований проблемы утомления стали возникать представления о роли в этом процессе нервной системы. Основоположником этих представлений иногда считают А. Моссо. Зарубежные авторы часто говорят о борьбе «центральной» теории А. Моссо и «периферической» теории Дж. Иотейко, однако позиции первого были все же недостаточно последовательными.

В отличие от зарубежных исследователей большинство отечественных авторов в вопросе об утомлении ориентировались на два основополагающих методологических принципа: изучение утомления на человеке и выявление роли центрально-нервных механизмов развития этого состояния.

С большой определенностью высказался в пользу центрально-нервной природы утомления И.М. Сеченов, когда он подводил итоги своим исследованиям активного отдыха, значения перерывов в работе, длительности рабочего дня, природы утомления (1935, 1945, 1952). Направление исследований с позиций нервизма было положено работами И.П. Павлова, Н.Е. Введенского, А.А. Ухтомского, В.О. Бугославского, П.А. Конопасевича, которые послужили И.М. Сеченову предпосылкой для обоснования взгляда о центральной природе утомления.

Так, Н.Е. Введенским (1885, 1952) было показано, что угнетение работоспособности может представлять не только обычное утомление, но и реакцию типа торможения, которое быстро наступает при слишком частых или сильных раздражениях.

Основываясь на теоретических взглядах классиков отечественной физиологии, Л.Л. Васильев с соавт. (1926) и М.И. Виноградов (1935) показали большую роль центрального торможения в механизме утомления при мышечной работе. В.А. Левицкий (1922, 1926) выдвинул идею о двух компонентах сознательно-волевой мышечной деятельности – корковом и вегетативном. На значение параметра лабильности, доминантных состояний и координационных отношений в центральной нервной системе в генезе утомления указал А.А. Ухтомский (1934, 1936). К.Х. Кекчеев (1949) подчеркнул значение нарушения адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы в развитии утомления. Наука накопила громадное количество экспериментального материала, доказывающего центрально-корковую природу утомления.

В противовес гуморально-локалистическим теориям рядом физиологов были развиты оригинальные представления в области центрально-нервной теории, которые можно представить в виде четырех основных направлений.

К первому направлению следует отнести работы, в которых обосновывается большая роль процессов центрального торможения в механизме утомления при мышечной работе. Развивая положение о том, что центрально-нервный механизм трудовых процессов есть доминанта Ухтомского, Л.Л. Васильев с соавт. (1926) экспериментально обосновали положение о торможении как факторе утомления. По Л.Л. Васильеву, торможение наступает вследствие затухания доминанты, воздействия центростремительных импульсов работающих мышц, влияния на нервные центры биохимических сдвигов в крови при работе.

Второе направление связано с работами В.А. Левицкого (1922, 1926), который строит свою концепцию центрального утомления, исходя из того бесспорного факта, что сознательно-волевая мышечная деятельность человека несравненно более утомительна, чем аналогичная деятельность без контроля сознания. Этот факт, по В.А. Левицкому, может послужить ключом для понимания центрального механизма утомления.

Теория В.А. Левицкого была подвергнута критике за умозрительность, за утверждение автора о полной автономности коры головного мозга и вегетативной нервной системы в механизмах утомления. Однако его заслугой явилось утверждение о роли сознательно волевой, т. е. сугубо корковой, в регуляции мышечной деятельности и о защитной биологической роли утомления.