После смерти брата царя Федора Алексеевича (27 апреля 1682 г.) Софья активно включилась в борьбу придворных партий, группировавшихся вокруг Милославских и Нарышкиных (родственников второй жены Алексея Михайловича). На первых порах верх одержали сторонники Нарышкиных, провозгласившие царем младшего сына Алексея Михайловича десятилетнего Петра I.

После стрелецкого бунта, вспыхнувшего в Москве 15 мая 1682 г., обе партии в конечном счете пошли на компромисс: царями были провозглашены два сводных брата Иван V (сын Алексея Михайловича от первого брака) и Петр I. 29 мая Софья Алексеевна стала правительницей при обоих несовершеннолетних царях. Ее имя вошло в официальный царский титул «великие государи и великая государыня царевна и великая княжна София Алексеевна…». В 1684 г. Софья повелела чеканить свое изображение на монетах. С 1686 г. она именовала себя самодержицей, а в январе 1687 г. оформила этот титул специальным указом. Ближайшими советниками Софьи стали боярин князь В. В. Голицын, думный дьяк Ф. Л. Шакловитый и др.

Осенью 1682 г. Софья Алексеевна с помощью верного ей дворянского войска подавила бунт в Москве, были казнены князь И. А. Хованский и его ближайшие родственники, объявленные зачинщиками бунта.

Стремясь к стабилизации положения дел в государстве, правительство сократило количество стрелецких полков в Москве, заменив удаленные Отборными людьми из пограничных полков. В 1683 г. издан указ о поимке беглых холопов и возвращении их к господам или вечной ссылке в сибирские города. Распоряжение 1684 г. разрешало крестьянам, вышедшим в города, остаться на посадах, но впредь запретило подобные выходы. Правительство Софьи продолжало ожесточенную борьбу со старообрядцами. В 1683 г. было издано распоряжение о повсеместном сыске и предании суду раскольников.

Двор Софьи Алексеевны стал средоточием культурной жизни Москвы и всей России. Значительным событием в истории русского просвещения стало открытие в 1687 г. в московском Заиконоспасском монастыре Славяно-греко-латинской академии. Для периода правления Софьи характерно стремление привлечь на русскую службу иноземцев – торговцев, знатоков ремесел, ученых.

Правительство Софьи Алексеевны вело активную, хотя и малопопулярную внешнюю политику. В 1684 г. подтверждены условия Кардисского мира 1664 г. со Швецией, в 1686 г. заключило «Вечный мир» с Речью Посполитой, в 1689 г. подписало Нерчинский договор с Китаем, установивший пограничную линию между двумя государствами. В ее правление Россия примкнула к союзу ряда европейских государств против

Османской империи («Священная лига»), следствием чего стали закончившиеся неудачей Крымские походы 1687 и 1689 гг. Провал Крымских походов стал предвестником новой смуты.

В 1689 г. резко обострились отношения Софьи с боярско-дворянской группировкой, поддерживавшей Петра I. Женитьба Петра на Е. Ф. Лопухиной (27 января 1689 г.), ставшая формальным подтверждением его совершеннолетия, лишала Софью права на опекунство. 7 августа в Москве появилось подметное письмо о якобы готовящемся походе «потешных» войск Петра из села Преображенское на Кремль с целью убийства царя Ивана V. Софья решила принять упреждающие меры. По ее личному приказу на Лубянке и в Кремле выставили отряды стрельцов. Предупрежденный заранее Петр потребовал от сестры объяснений. Теряя сторонников и чувствуя растущее влияние Петра, царевна решила примириться с ним. 27 августа в сопровождении бояр она выехала в Троице-Сергиев монастырь, куда к этому времени перебрался Петр со своим окружением и куда стекались многочисленные представители московской знати, стремившиеся выказать верность младшему из царей. На полпути, у села Воздвиженское Софья получила приказ вернуться в Москву. Здесь же быи разгромлены и частью арестованы сопровождавшие ее стрельцы. Шакловитого казнили у стен Троице-Сергиева монастыря, В. В. Голицына и его родственников отправили в ссылку на север. Вернувшись в Москву, Софья дала боярам разрешение беспрепятственно ехать к Троице.