Для наблюдения за степью и разведки стали использоваться не только городовые, но и донские казаки. Общей целью стала борьба против Крыма и других азиатских орд. Донским казакам направлялись необходимые средства и вооружение. «Городовые и служилые» казаки своими дозорами связывались с донскими казаками и получали от них необходимую разведывательную информацию. Василий Иванович мог иметь теперь через казаков данные об обстановке во всей степной полосе вплоть до Крыма.
Василий через свое посольство в Турции пытался повлиять на крымского хана. Турецкий султан Селим писал в Крым татарскому хану: «Слышал я, что ты хочешь идти на московскую землю, – так береги свою голову; не смей ходить на московского, потому что он друг великий, а пойдешь – так я пойду на твои земли…»
Угрозы тем не менее мало действовали на крымчаков. На предупреждения турецкого султана крымский хан отвечал: «Если я не стану ходить на валашские, литовские и московские земли, то чем же я и мой народ будем жить?..»
Русскому князю тоже не приходилось рассчитывать на миролюбие крымских татар, а принимать меры по укреплению безопасности своих подданных и огромных, но слабо защищенных границ государства. Кроме того, постоянная угроза для Москвы таилась в набегах не только крымчаков, но и казанских татар. Василий не мог смириться с тем, что вместе с Мухаммед-Гиреем в последнем набеге участвовал и казанский хан Саип-Гирей.
Против Казани были двинуты московские войска. Хан Саип сбежал в Крым, оставив своим преемником племянника – тринадцатилетнего Сафа-Гирея. Казанцы обратились к Василию III с просьбой утвердить его на троне. Князь согласился и выслал в Казань свое посольство, но к этому времени Сафа-Гирей изменил свое решение и нанес оскорбление московскому послу.
В 1530 году Василий послал под Казань рать судоходную, конную и пешую во главе с воеводами Иваном Бельским и Михаилом Глинским. Казанцы просили мира, дали клятву воеводам никогда не нападать на московские земли и направили посольство в Москву. Было решено на ханский стол в Казани поставить Еналея из семьи Гиреев, состоявшего на службе у московского князя. Кроме того, Василий построил в казанской земле город Васильсурск и, чтобы ослабить благосостояние Казани, открыл ярмарку близ монастыря Макария Унженского, приказав русским купцам съезжаться туда вместо Казани. Таким образом было положено начало знаменитой Макарьевской ярмарке, переведенной позднее в Нижний Новгород. На данном этапе с Казанью было покончено благополучно.
В 1523 году Василий III присоединил к Москве Новгород-Северское княжество, прикрывавшее юго-восточные границы Руси. Государь обвинил новгород-северского князя Василия Шемячича в том, что он, зная о походе крымских татар на Москву в 1521 году, не предупредил его. Шемячич был заточен в тюрьму. Юго-западный угол московской территории оказался выдвинутым далеко вперед. Началось постепенное продвижение на юг от реки Оки в области «Дикого поля», что сужало татарскую вольницу, прижимая ее к Черному морю. Позднее здесь были построены укрепленные города, которые образовали Тульскую оборонительную линию, защищавшую Русь с юга. Еще раньше, в 1510 и в 1517 годах, Василий III присоединил к Москве Псков и Рязань, что значительно укрепило могущество Руси перед лицом постоянных внешних угроз. «Москва и впрямь может стать третьим Римом», – шутил князь, вспоминая письмо, которое прислал ему инок псковского монастыря Филофей. «Да весть твоя держава, благочестивый царь, яко вся царства православных христианские веры снидошася в твое едино царство. Един ты во всей поднебесной христианам царь… яко два Рима падоша, а третий стоит, а четвертому не быти, – уже твое христианское царство иным не останется…»