Когда началась Великая Отечественная война, Задионченко уходит в армию. Его назначают членом Военного совета Южного фронта. Вместе с ним Брежнев – заместитель начальника политуправления этого фронта. Однако на фронте Задионченко пробыл недолго. Сталин довольно высоко оценивал его способности организатора производства, умеющего вникать в детали и вместе с тем решать сложные хозяйственные проблемы. С декабря 1941 г. С. Задионченко – первый секретарь Башкирского обкома партии. На территории этой автономной республики размещаются многие эвакуированные с запада предприятия, в том числе авиационные заводы, предприятия по производству вооружений, строятся нефтеперерабатывающие заводы. В такой сложной обстановке в полной мере проявились организаторские качества Задионченко. Работая в Башкирии, а с января 1943 г. – первым секретарем Кемеровского обкома, он успешно выполняет многие задания Государственного комитета обороны по расширению производства военной продукции. После войны Задионченко переводят на работу в Москву инспектором ЦК ВКП(б). У него устанавливаются дружеские отношения со многими высшими партийными функционерами, ему протежирует Маленков, с которым Задионченко теперь постоянно общается. Неоднократно по конкретным вопросам он докладывает на заседаниях Политбюро и Оргбюро ЦК, а бывало – и лично Сталину.

В 1949 г. в разгар антисемитской компании, проходившей под флагом «борьбы с космополитизмом», естественно, вспомнили, что в самом ЦК сидит еврей, который пожелал числиться украинцем. Задионченко удаляют из аппарата ЦК, правда, назначают на довольно высокий пост первого заместителя министра заготовок СССР.

В 1951 г. по ходатайству Маленкова и с санкции Сталина Задионченко снова возвращают в аппарат Центрального комитета партии: помогают старые связи, высокие деловые качества, а главное – умение приспособиться к жестоким реалиям высшей партноменклатуры. Некоторых «руководящих евреев», поменявших свою национальность в документах, в этот период разгара антисемитизма подвергли жестоким наказаниям. Так, директор Московского завода малолитражных машин А. М. Баранов с позором был снят с работы. Его обвинили в том, что начиная с 1919 г. он скрывал свою национальность и «незаконно» именовал себя вместо Абрама Моисеевича Алексеем Михайловичем.

Задионченко не трогают: он лично известен вождю, и Сталин его ценит. В аппарате ЦК он «единственный ответственный работник еврейского происхождения, хотя и отрекшийся от этого». И конечно, чувствует себя Задионченко не очень уютно: антисемитский шабаш набирает все новые обороты. Однако он высидел, выстоял, дождался лучших, во всяком случае более спокойных, для него времен. После смерти Сталина ситуация в стране стабилизировалась. Правда, антисемиты, которыми буквально кишел ЦК, не угомонились. Пытаются и без вождя проводить его «генеральную линию». И Задионченко часто ощущает это на себе. Однако новый первый секретарь ЦК Хрущев относится к нему благосклонно, и Семен продолжает работать в центральном партийном аппарате.

В феврале 1956 г. секретарем ЦК КПСС становится выдвиженец Задионченко Леонид Брежнев, который у Хрущева в особом фаворе. На первых порах Брежнев часто приглашает Задионченко к себе, советуется по многим вопросам. Отличительной особенностью Леонида Ильича было то, что друзей своих он всегда помнил, не оставлял без поддержки. Задионченко никогда не был его близким другом, но все же Брежнев не забывал, что именно ему он обязан успешным началом своей карьеры. В 1958 г. Семен Борисович отметил свое 60-летие. Его поздравили Хрущев и Брежнев, наградили в связи с юбилеем орденом. Однако вскоре после юбилея Задионченко покидает ЦК, переходит на работу в Совет Министров РСФСР.