Смерть Анны Иоанновны, очередные дворцовые перевороты, появление на престоле дочери Петра Великого Елизаветы Петровны не усугубили личное положение осторожного и хитрого Бориса Григорьевича. «Прекрасную Елизавету» князь Юсупов и его сестра Прасковья хорошо знавали еще с детских лет. Но, доверять ему, довольно «видному» деятелю правления ушедшей императрицы, Елизавета Петровна смогла полностью лишь спустя определенное время своего царствования. Он лишился должности Московского губернатора, вернулся в Петербург и в 1742 году Борис Григорьевич наконец-то смог применить свои обширные морские познания.

Согласно новому царскому указу, он был назначен на пост Главного Директора Ладожского канала, эта должность была ответственная, но не очень заметная. Юсупов провел и тщательно исследовал состояние водных путей Российской империи, затем подал императрице план строительства гидротехнических сооружений на Среднерусской равнине, что приведет к значительным экономическим выгодам государства. Князь предлагал соединить системой каналов Ладожское озеро с Волгой и Окой. Кроме этого, императрица Елизавета Петровна часто прибегала за помощью к Юсупову, привлекая его к многочисленным судебным разбирательствам и процессами над чиновниками (почти как Григория Дмитриевича-его отца, Петр Великий). Особенно интересной оказалась работа следственной комиссии по делу «советника Академии наук И. Д. Шувалова, обвиненного в непорядочности и в казнокрадстве. Нельзя не упомянуть, что Юсупов заступался за великого русского ученого М. В. Ломоносова, которого обвиняли в излишнем пристрастии к горячительным напиткам, причем применял на практике не совсем «гуманные и демократические» методы лечения великого ученого, за что потом его правнук Николай Борисович-младший вынужден был оправдываться перед современниками за своего прадеда».

В 1744 и 1748 годах князя Юсупова ожидала новая должность присутствующего в Санкт-Петербургской Сенатской конторе, которая при частых отъездах императрицы в Москву имела немало текущих государственных дел и вопросов, требующих незамедлительного решения. В 1744 году Борис Григорьевич удостоился чина Действительного Тайного Советника, а вскоре был назначен Президентом Коммерц-коллегии, и таким образом он вернул себе опять благорасположение царицы. В частности, князь много интересовался улучшением качества отечественного сукна, которое использовали для обмундирования армии. Этот вопрос князь в 1746 году обсуждал с иностранцем Раушертом, который на тот момент арендовал Ряшскую суконную фабрику в Прилуцком уезде Полтавской губернии. В 1754 году фабрику пожаловали князю «в вечное владение». Но с обязательным выполнением условий поставки определенного количества сукна для нужд русской армии.

В 1750 году князь Юсупов, 55-летний мужчина, почти старик по меркам того скоротечного времени, получил должность Главного Директора Шляхетского Сухопутного Кадетского Корпуса, также он присутствовал в Правительствующем Сенате.

В Петербурге на Английской набережной, на участке, пожалованном еще его отцу, он выстроил каменный дом (Английская набережная, № 26), разместившийся вблизи Сената и неподалеку от Кадетского корпуса. Принадлежавшая Юсупову «усадьба начиналась от Невы, вдоль… красной линии, и уходила вглубь до нынешней Галерной улицы. Здесь находились въездные ворота. Фасад господского дома со стороны Невы украшало высокое крыльцо… это был парадный вход в здание».