Однако экспедиция Хайреддина была скорее отвлекающим манёвром, скрывающим истинные намерения турок. Сулейман решил захватить Тунис. Подготовка к этой экспедиции началась ещё в 1533 году, когда Сулейман приказал Хайреддину создать новый флот. За год на верфях Константинополя были построены и оснащены 70 новых галер. Именно они составили главную ударную силу турецкого флота.

С 1229 года в Тунисе правила династия Хафсидов, успешно отстаивавшая свою независимость. Когда в 1279 году французский король Людовик IX Святой объявил крестовый поход против Туниса, это стоило ему и его армии жизни, а власть мусульманской династии лишь укрепилась на землях древнего Карфагена. В целом Хафсиды придерживались мирных отношений с христианской Европой, а купцы из Пизы, Генуи и Венеции даже имели в Тунисе свои конторы.

К тому времени на престоле утвердился Мулей-Хасан, который постарался, по традиции мусульманских правителей, обезопасить своё место на престоле, уничтожив конкурентов в лице сорока четырёх братьев, хотя подобная жестокость не была чём-то предосудительным в то время.

Ударной силой военной экспедиции в Тунис должны были стать силы Хайреддина и турецкие янычары. И 16 августа 1534 года бейлербей Алжира во главе большого флота появился у берегов Туниса. Возможно, вид огромного числа галер и воинственных турок произвёл на Мулей-Хасана должный эффект, поскольку, не оказывая сопротивления, он сбежал из города. Вот так, без кровопролития, Тунис стал очередной турецкой провинцией и новым владением Хайреддина.

Однако столь быстрое распространение власти пиратов по североафриканскому побережью вызвало справедливые опасения со стороны испанского короля Карла V. Рядом располагались его владения на Сицилии, которым грозила реальная опасность разбойных набегов. Необходимо было срочно предпринять ответные действия, но для этого был необходим повод, и он вскоре нашёлся. За помощью к Карлу V обратился Хасан, свергнутый правитель Туниса. Испания быстро ответила согласием на просьбу о помощи.

В конце мая 1535 года из Барселоны вышел испанский флот в составе 74 галер и 300 парусных кораблей, включая «Санта-Анну», крупнейший корабль того времени, под командованием адмирала Дориа. Флот должен был переправить в Африку огромную тридцатитысячную армию, главной задачей которой должна была стать ликвидация пиратских гнёзд в Северной Африке.

Расходы на эту грандиозную экспедицию были не менее грандиозными. Они составили миллион дукатов, столько же, сколько стоила кампания против турок на Дунае. Возможно, Карл V никогда не решился бы на эту авантюру, если бы не одно совпадение. Именно в это время из Перу пришли два миллиона золотых дукатов от конкистадора Франциско Писарро, который сокрушил империю инков и захватил её сокровища. Далёкие завоевательные походы испанских конкистадоров в Америке оказались очень полезными в самый критический момент.

Чтобы обезопасить свои тылы, Карл V попросил папу римского Павла III надавить на французского короля Франциска I, который был главным соперником испанского короля в Европе, и взять с него обязательство не начинать войны с империей Габсбургов. С явным недовольством Франциск I вынужден был согласиться.

1 июня 1535 года испанский флот штурмом взял Голету – главную гавань Туниса. Осаждённые попытались нанести ответный удар. Трижды помощник Хайреддина Синан осуществлял вылазки за городские стены, однако сопротивление превосходящим силам христиан было совершенно бесполезной тратой сил.

Попытка встретиться с испанскими войсками в открытом сражении едва не стоила Барбароссе жизни. Его войско, состоявшее главным образом из местных берберских племён, разбежалось при виде испанской армии. Хайреддин, лишившись своего флота, был вынужден бежать из города с отрядом из нескольких тысяч турок. Синан, «Бич дьявола» Айдин и другие пираты последовали за своим предводителем. Добравшись до Боны, они пересели на 15 галер, предусмотрительно оставленных здесь на случай непредвиденных осложнений, и отплыли в Алжир.