Средний сын Захария Ивановича, Юрий Кошкин-Захарьев (ум. 1504), верно служил своему дальнему родственнику, великому князю московскому Ивану III. Достоверные исторические источники отмечают его участие в походе на Казань в 1485 г. и борьбу с ересью жидовствующих на посту наместника Великого Новгорода (1488).

В 1493 г. Юрий Захарьевич получил высший чин боярина. Во главе московской рати он взял у литовцев Дорогобуж и сильно возгордился (1500). Великий князь литовский Александр двинул против него войско. В свою очередь, великий князь московский Иван прислал на границу рать во главе со знаменитым полководцем Даниилом Васильевичем Щеней из рода Патрикеевых. Герой многих сражений, чей род преобладал тогда в Боярской думе, возглавил Большой полк, а Юрию Захарьевичу был отведён Сторожевой полк. Он счёл, что занять должность ниже Щени зазорно для его рода и заслуг.[16] Несмотря на местнический спор, при приближении войск великого гетмана литовского князя Константина Остожского воеводы объединились. В битве на реке Ведроше под Дорогобужем гетман был разгромлен и взят в плен (1500). В результате почти треть русских земель Великого княжества Литовского перешла под власть Москвы.

Боярин Юрий Захарьевич оставил потомство по прозванию Захарьины-Юрьевы. Сын Юрия, Роман Захарьин-Юрьев (ум. 1543), был всего лишь окольничим и никаких подвигов не совершил. Зато он вошёл в историю как отец царицы Анастасии, первой жены Ивана Грозного, и брата ее Никиты Романовича (ок. 1522–1586). Именно с него род московских бояр стал называться Романовыми.

Единственная любовь Ивана Грозного, Анастасия Романовна Захарьина-Юрьева (1530 или 1532–1560), была выбрана из девушек, собранных по всему государству после того, как 17-летний великий князь венчался на царство (1547). О намерении жениться Иван заявил ещё в конце 1546 г. Тогда же всему дворянству было объявлено о смотре дочерей. Невеста нашлась в старинном московском роде, не участвовавшем в придворной борьбе. Да и как было участвовать, если отец Анастасии давно умер, а воспитывала девушку одна мать, Ульяна Фёдоровна (род её неизвестен). Свадьба состоялась 3 февраля, всего через две недели после царского венчания Ивана IV. Молодую сопровождали её дядя, воевода Иван Михайлович Большой Захарьин-Юрьев, и совсем ещё молодой брат Никита. Иван Михайлович получил на свадьбе чин боярина. Никита Романович на свадьбе «спал у царской постели» и парился с государем в бане, однако был настолько молод, что чин окольничего был ему пожалован только в 1559 г., а боярина – в 1563 г.

Юные сироты, царь Иван и царица Анастасия, полюбили друг друга. Современники и историки единодушны во мнении, что царица надолго смягчила злобный нрав мужа. Официальные летописи назвали добродетелями Анастасии целомудрие, смирение, набожность, чувствительность и благость, соединённые с основательным умом. Помимо раздачи милостыни, пристойной каждой царице, она своими просьбами освобождала опальных и миловала заключённых.

Анастасия Романовна родила трёх сыновей (Дмитрия, Ивана и царя Фёдора) и трёх дочерей (все они умерли в младенчестве). Дмитрию (1552–1553) заболевший после взятия Казани царь хотел оставить трон, но советники государя Сильвестр и А. Ф. Адашев выступили в пользу его двоюродного брата князя Владимира Андреевича Старицкого. Иван Грозный был уверен, что его приближенные ненавидели царицу и её детей. Скоропостижная смерть Анастасии 7 августа 1560 г. тяжело отразилась на душевном состоянии царя, который вскоре дал выход своему страху и ярости в терроре против бояр, духовенства и всего населения страны.