Молодой ученый приобретает известность в психологических кругах как автор ряда оригинальных работ, посвященных психологии искусства, глубокому критическому анализу мировой психологической науки, комментариями к русским переводам В. Релера, К. Кафки, К. Бюхера, З. Фрейда, Ж. Пиаже, Э. Торндайка и других, создает теорию культурно-исторического развития поведения и психики человека, в которой рассматривает природу деятельности и сознания человека в процессе онтогенетического развития психики.

В своей фундаментальной монографии «История развития высших психических функций» (1931) автор ставит и решает общую проблему психического развития ребенка в контексте соотношения биологического и социального, естественного и исторического, природного и культурного.

Огромная эрудиция в различных областях знания (от литературы до медицины), блестящий талант экспериментатора и теоретика привлекают к Л.С. Выготскому молодых ученых – впоследствии ведущих отечественных психологов – Л.И. Божович, П.Я. Гальперина, А.В. Запорожца, А.Р. Лурия, Н.Г. Морозову, Ж.И. Шиф, Д.Б. Эльконина и других.

Он считает, что нельзя ограничиваться констатацией того, что у умственно отсталых более низкий интеллект, слабая воля, более примитивные эмоции и т. п. Основываясь на данных своих исследованиях, Л.С. Выготский выдвинул задачу найти то здоровое, незатронутое, сохраненное, что есть у умственно отсталого ребенка. Он говорил о необходимости опираться на эти здоровые стороны аномального ребенка в целях осуществления коррекционно-педагогической работы.

Начало динамического подхода к пониманию сущности умственной отсталости и изучению ребенка также было положено Л.С. Выготским. Он считал, что структура дефекта умственной отсталости настолько сложна, что не может быть адекватно выражена путем простого перечисления симптомов. Каждый присущий умственной отсталости симптом сам по себе является определенным продуктом, результатом развития ребенка, но развития патологического. Симптомы – не признак, не первопричина умственной отсталости, а результат, следствие своеобразия общего развития при умственной отсталости.

Основная заслуга немецкого психиатра Э. Крепелина, по мнению Л.С. Выготского, в том, что он первым отказался от того, чтобы класть симптомы в основу классификации и стал рассматривать их в качестве внешнего выражения признаков болезни, за которыми скрываются сложные патологические процессы этиологического, клинического и анатомического характера.

Л.С. Выготский подверг критическому анализу интеллектуалистическую направленность взглядов на умственную отсталость. Приверженцы этого направления на первый план выдвигали интеллектуальную недостаточность. Аффективные и волевые стороны личности они не считали значимыми в симптомокомплексе слабоумия. Л.С. Выготский, не отвергая положения о том, что умственное отставание охватывает всю личность в целом, выдвинул идею единства интеллекта и аффекта. Мышление органически связано с определенными побуждениями индивидуума, поэтому оно, как и действие, имеет мотивацию. У умственно отсталых детей наблюдаются некоторые нарушения интеллекта и аффекта. Психическая деятельность умственно отсталых, по мнению Л.С. Выготского, менее дифференцирована и динамична. Мышление умственно отсталых, как правило, связано с ситуацией. Вне конкретной ситуации, в абстрактных условиях мышление затруднено. Выражал критическое отношение к ряду трактовок слабоумия, получивших особенно широкое распространение в 20-х годах XX века, когда зарождалась отечественная олигофренопедагогика.