В апреле 1917 г. вместе с Лениным Сокольников вернулся в Россию, стал одним из лидеров московских большевиков и членом Московского комитета РСДРП(б). Он составил проект новой программы партии, на VI съезде РСДРП(б) был избран членом ЦК, а после взятия власти большевиками стал членом ВЦИК и редактором «Правды». С ноября 1917 г. Сокольников руководил национализацией банковской системы, был членом коллегии Наркомфина и автором проекта национализации банков. Он вошел в состав делегации, направленной в Брест-Литовск для подписания мира и 3 марта 1918 г. подписал Брестский мир от имени Советской России.

Во время Гражданской войны Сокольников находился на фронтах, в 1919–1920 гг. успешно командовал 8-й армией. В 1920 г. он был назначен командующим Туркестанским фронтом, председателем Туркестанской комиссии ВЦИК и Совнаркома, руководил установлением в Туркестане советской власти. В короткие сроки Сокольников провел денежную реформу, заменив обесценившиеся местные туркбоны на общесоветские деньги; раньше, чем во всей стране заменил в Туркестане продразверстку продналогом и разрешил свободную торговлю на базарах. Он освободил из тюрем представителей мусульманского духовенства, заявивших о своей лояльности к новой власти. После тяжелой болезни Сокольников вернулся в Наркомат финансов лишь осенью 1921 г., в 1922 г. был назначен заместителем наркома Н.Н. Крестинского и фактически руководил всей работой, поскольку нарком был одновременно полпредом в Германии и находился в Берлине.

Это было трудное время, страна переживала экономический и финансовый кризис: к 1921 г. по сравнению с 1913 г. рубль обесценился в 50 тысяч раз, средние цены выросли почти в 100 тысяч раз. Осенью 1922 г. Сокольников официально стал наркомом финансов РСФСР, а в 1923–1926 гг. возглавлял Наркомат финансов СССР. В 1922–1924 гг. он руководил проведением денежной реформы, в своей деятельности использовал опыт дореволюционных специалистов-практиков и ученых; по его инициативе в систему Наркомфина вошел Конъюнктурный институт, возглавляемый Н.Д. Кондратьевым. За время пребывания Сокольникова на посту наркома в СССР была создана нормальная финансовая система: введена твердая валюта – «червонец», приравненная к десятирублевой золотой монете царской чеканки; в 1924 г. в обращение поступили казначейские билеты; в 1925 г. советский червонец котировался на биржах и с ним проводили операции во многих странах; были созданы система банковских учреждений во главе с Госбанком, Госстрах и государственные трудовые сберкассы; дифференцированы государственный и местные бюджеты; выработаны нормы советского бюджетного права; введена финансовая дисциплина и отчетность и т.п. Сокольников был противником нереальных хозяйственных планов и ускоренного развития промышленности, сторонником «медленного, постепенного и осторожного осуществления социализма на деле». Он выступал за жесткую финансовую дисциплину и предлагал возле ВСНХ повесить вывеску «Эмиссия – опиум для народного хозяйства».

Сокольников участвовал и в политической внутрипартийной борьбе, был сторонником коллективного руководства партией и ликвидации поста Генерального секретаря, примыкал то к «левой», то к «правой» оппозиции и т.п. Какое-то время Сокольников оставался на высоких постах: в 1926–1928 гг. был зам. председателя Госплана СССР, в 1928–1929 гг. – председателем Нефтесиндиката СССР, в 1929–1932 гг. – послом в Великобритании, с 1932 г. – замнаркома иностранных дел. В 1934 г. он был подвергнут резкой критике на Московской партконференции «за ошибки в области индустриализации», в 1936 г. арестован по делу «Параллельного антисоветского троцкистского центра». В результате давления и обмана Сокольников на открытом судебном процессе оговорил себя, и 30 января 1937 г. был приговорен к 10 годам тюрьмы. В 1939 г. он был убит в Верхнеуральском политизоляторе, реабилитирован в 1988 г.